Η σύνδεση μεταξύ της φλεγμονής και της κατάθλιψης Ελ Πάσο, TX γιατρός Χειροπρακτικής
Ο Δρ Alex Jimenez, Χειροπράκτης του Ελ Πάσο
Ελπίζω να έχετε απολαύσει τις δημοσιεύσεις του ιστολογίου μας σε διάφορα θέματα υγείας, διατροφής και τραυματισμού. Παρακαλώ μην διστάσετε να μας καλέσετε ή εγώ αν έχετε ερωτήσεις όταν προκύπτει η ανάγκη να αναζητήσετε φροντίδα. Τηλεφωνήστε στο γραφείο ή στον εαυτό μου. Γραφείο 915-850-0900 - Κυψέλη 915-540-8444 Με μεγάλη χαρά. Δρ

Η σύνδεση μεταξύ της φλεγμονής και της κατάθλιψης

Μια τυπική υπόθεση της κατάθλιψης είναι ότι τα άτομα που είναι καταθλιπτικά έχουν έλλειψη υποδοχέων μονοαμίνης εντός του σώματος, γεγονός που με τη σειρά τους οδηγεί σε μειωμένα επίπεδα νευροδιαβιβαστών, όπως η σεροτονίνη και η νορεφρενίνη, στον εγκέφαλο. Ωστόσο, τα αυξανόμενα στοιχεία υποστηρίζουν ότι τουλάχιστον ορισμένα είδη κατάθλιψης μπορεί επίσης να συνδέονται με τη συνεχιζόμενη φλεγμονή χαμηλού βαθμού στο σώμα.

Προηγούμενες έρευνες έχουν συνδέσει την κατάθλιψη με υψηλότερο επίπεδο φλεγμονωδών δεικτών σε σύγκριση με άτομα που δεν έχουν κατάθλιψη. Όταν τα άτομα λαμβάνουν προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες, αναφέρουν ότι εμφανίζουν περισσότερα συμπτώματα κατάθλιψης και άγχους. Τα χρόνια υψηλά επίπεδα φλεγμονής λόγω προβλημάτων υγείας, συμπεριλαμβανομένων των χρόνιων παθήσεων του πόνου, σχετίζονται επίσης με υψηλά ποσοστά κατάθλιψης. Ακόμη και η απεικόνιση εγκεφάλου ασθενών με κατάθλιψη δείχνει ότι οι εγκεφαλικές ανιχνεύσεις τους έχουν βελτιώσει τη νευροφλεγμονή. Εάν το σώμα σας είναι σε κατάσταση φλεγμονής, καταπολεμώντας το κοινό κρυολόγημα ή τη γρίπη, μπορείτε να δείτε τα συμπτώματα που επικαλύπτονται με κατάθλιψη, συμπεριλαμβανομένου του διακοπτόμενου ύπνου, της κατάθλιψης, της κόπωσης, της ομιχλώδους και της μειωμένης συγκέντρωσης.

Μια νέα μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Journal of Clinical Psychiatry υποστηρίζει την υπόθεση ότι μια αύξηση της φλεγμονής μπορεί να παίξει ρόλο στην κατάθλιψη. Η τεράστια μελέτη ανέλυσε τα δεδομένα από τους ανθρώπους του 14,275 που έλαβαν συνέντευξη από το 2007 και το 2012 χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο υγείας ασθενών ή το PHQ-9 για να εξετάσουν την κατάθλιψη και να τραβήξουν δείγματα αίματος. Διαπίστωσαν ότι τα άτομα που είχαν κατάθλιψη είχαν 46 ποσοστά μεγαλύτερων επιπέδων C-αντιδρώσας πρωτεΐνης ή CRP, δείκτη φλεγμονώδους νόσου, στα δικά τους δείγματα αίματος. Η ερευνητική μελέτη ήταν απλά ικανή να εδραιώσει μια σχέση μεταξύ φλεγμονής και κατάθλιψης αλλά όχι αιτιώδους αιτιολογίας, παρόλο που επιβεβαιώνει τη συσχέτιση της κατάθλιψης με υψηλά επίπεδα φλεγμονής όπως μετριέται μέσω της CRP.

Η θεωρία ότι η κατάθλιψη μπορεί να θεωρηθεί ως ψυχοευροανοσολογική διαταραχή μπορεί επίσης να εξηγήσει γιατί οι προσπάθειες για τη μείωση της χρόνιας φλεγμονής στο σώμα ενισχύουν και βοηθούν στην πρόληψη της κατάθλιψης. Ο σκοπός του παρακάτω άρθρου είναι να καταδείξει και να συζητήσει διεξοδικά τον ρόλο της φλεγμονής στην κατάθλιψη. Περαιτέρω, το άρθρο θα περιγράψει την εξελικτική επιταγή του σύγχρονου στόχου θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της συζήτησης των φυτοκαναβηνοειδών και της σύνδεσής τους με τη θεραπεία διαφόρων θεμάτων υγείας, χρόνιο πόνο συμπτώματα.

Ο ρόλος της φλεγμονής κατά την κατάθλιψη: από τον εξελικτικό επιτακτικό στόχο έως τον σύγχρονο στόχο θεραπείας

Περίληψη

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των φλεγμονωδών οδών και των νευροκυκλωμάτων στον εγκέφαλο μπορούν να οδηγήσουν σε απαντήσεις συμπεριφοράς, όπως η αποφυγή και ο συναγερμός, που πιθανόν να παρείχαν στους πρώιμους ανθρώπους ένα εξελικτικό πλεονέκτημα στις αλληλεπιδράσεις τους με παθογόνους και θηρευτές. Ωστόσο, στη σύγχρονη εποχή, τέτοιες αλληλεπιδράσεις μεταξύ της φλεγμονής και του εγκεφάλου φαίνεται να οδηγούν στην ανάπτυξη της κατάθλιψης και μπορεί να συμβάλλουν στην μη ανταπόκριση στις τρέχουσες αντικαταθλιπτικές θεραπείες. Πρόσφατα δεδομένα έχουν διασαφηνίσει τους μηχανισμούς με τους οποίους το έμφυτο και προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα αλληλεπιδρά με νευροδιαβιβαστές και νευροκυκλώματα για να επηρεάσουν τον κίνδυνο κατάθλιψης. Εδώ, περιγράφουμε λεπτομερώς την τρέχουσα κατανόησή μας για αυτά τα μονοπάτια και συζητούμε το θεραπευτικό δυναμικό της στόχευσης του ανοσοποιητικού συστήματος για τη θεραπεία της κατάθλιψης.

Εισαγωγή

Η κατάθλιψη είναι μια καταστροφική διαταραχή που πλήττει το 10% του ενήλικου πληθυσμού στις Ηνωμένες Πολιτείες και αντιπροσωπεύει μία από τις κύριες αιτίες της αναπηρίας σε όλο τον κόσμο1. Αν και υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες, περίπου το ένα τρίτο όλων των ασθενών με κατάθλιψη δεν ανταποκρίνονται στις συμβατικές αντικαταθλιπτικές θεραπείες2, συμβάλλοντας περαιτέρω στην παγκόσμια επιβάρυνση της νόσου. Συνεπώς, υπάρχει μια πιεστική ανάγκη για νέα εννοιολογικά πλαίσια για την κατανόηση της εξέλιξης της κατάθλιψης για την ανάπτυξη καλύτερων θεραπειών. Στην παρούσα ανασκόπηση περιγράφονται αναδυόμενα δεδομένα που δείχνουν το ανοσοποιητικό σύστημα - και ειδικότερα την φλεγμονώδη απόκριση - ως πιθανώς σημαντικό παράγοντα στην παθοφυσιολογία της κατάθλιψης. Εξετάζουμε αρχικά την προέλευση αυτής της έννοιας από μια εξελικτική προοπτική, εξετάζοντας τα πλεονεκτήματα των καταθλιπτικών συμπεριφορών στο πλαίσιο των ανοσολογικών αποκρίσεων του ξενιστή σε παθογόνους, θηρευτές και ειδικούς σε προγονικά περιβάλλοντα. Ο βασικός ρόλος του ψυχοκοινωνικού στρες στον σύγχρονο κόσμο εξετάζεται έπειτα, επισημαίνοντας τη φλεγμονώδη ενεργοποίηση και την εμπορία ανοσοκυττάρων ως νέους μηχανισμούς με τους οποίους τα φλεγμονώδη σήματα που προκαλούνται από το στρες μπορούν να μεταδοθούν στον εγκέφαλο. Οι νευροδιαβιβαστές και τα νευροκυκλώματα που είναι στόχοι της φλεγμονώδους απόκρισης διερευνώνται επίσης και ακολουθεί εξέταση των αλληλεπιδράσεων του εγκεφάλου-ανοσοποιητικού συστήματος ως παράγοντες κινδύνου και ανθεκτικότητας για την κατάθλιψη. Τέλος, αυτές οι αλληλεπιδράσεις συζητούνται ως θεμέλιο για μια νέα εποχή θεραπείας που στοχεύει το ανοσοποιητικό σύστημα για τη θεραπεία της κατάθλιψης, εστιάζοντας στο πώς μπορούν να χρησιμοποιηθούν ανοσολογικές βιοδείκτες για την εξατομίκευση της περίθαλψης.

Μια εξελικτική προοπτική

Τα δεδομένα από ανθρώπους και πειραματόζωα παρέχουν αναμφισβήτητα στοιχεία ότι η νευροκυκλοφορία και η ανοσία που σχετίζονται με το στρες αποτελούν ένα ολοκληρωμένο σύστημα που εξελίχθηκε για να προστατεύσει τους οργανισμούς από ένα ευρύ φάσμα περιβαλλοντικών απειλών. Για παράδειγμα, στο πλαίσιο ενός εργαστηριακού άγχους που συνεπάγεται την παρουσίαση μιας ομιλίας σε μια κρίσιμη ομάδα υποτιθέμενων «εμπειρογνωμόνων συμπεριφοράς», τα υποκείμενα δοκιμάζουν μια κλασική απόκριση «πάλης ή πτήσης» που χαρακτηρίζεται από αύξηση του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης καθώς και της κορτιζόλης και κατεχολαμίνες. Αλλά κάτι άλλο συμβαίνει μέσα στο σώμα που απαιτεί μια βαθύτερη εξήγηση. Ο παράγοντας άγχους ενεργοποιεί βασικές φλεγμονώδεις οδούς σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης του πυρηνικού παράγοντα μεταγραφής-κΒ (NF-κΒ) και οδηγεί σε έντονες αυξήσεις των κυκλοφορούντων επιπέδων προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η ιντερλευκίνη-6 (IL- 6) 3,4. Στην ουσία, το σώμα τοποθετεί μια ανοσοαπόκριση όχι εναντίον ενός παθογόνου, αλλά εναντίον μιας απειλής για την αυτοεκτίμηση του υποκειμένου. Επιπλέον, τα άτομα που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης κατάθλιψης (για παράδειγμα, εκείνα που έχουν βιώσει τραύματα πρώιμης ζωής) παρουσιάζουν αυξημένες φλεγμονώδεις αποκρίσεις σε τέτοιους εργαστηριακούς στρεσογόνους παράγοντες σε σύγκριση με άτομα με χαμηλό κίνδυνο3. Επιπλέον, όσο μεγαλύτερη είναι η φλεγμονώδης απόκριση σε έναν ψυχοκοινωνικό άγχος, τόσο πιο πιθανό είναι να αναπτύξει κατάθλιψη τους επόμενους μήνες5. Δύο ερωτήσεις παρουσιάζονται αμέσως: γιατί πρέπει ένα ερέθισμα που στερείται οποιουδήποτε παθογόνου να προκαλέσει φλεγμονώδη αντίδραση και γιατί αυτή η ανταπόκριση θα προωθήσει την ανάπτυξη της κατάθλιψης;

Παθογένεια υποδοχής παθογόνων και κατάθλιψη

Δεν υπάρχει συνεκτική απάντηση στα ερωτήματα αυτά εάν η ασυλία θεωρείται απλώς ένα άλλο φυσιολογικό σύστημα μέσα στο σώμα. Εντούτοις, όταν παρατηρούμε την πτώση εκατομμυρίων ετών συν-εξέλιξης μεταξύ των θηλαστικών και του κόσμου των μικροοργανισμών και των παρασίτων, η ανθρώπινη φλεγμονώδης μεροληψία που εκτίθεται από εργαστηριακούς στρεσογόνους παράγοντες και αντανακλάται στη συσχέτιση μεταξύ της ανοσοποιητικής ενεργοποίησης και της κατάθλιψης όχι μόνο κάνει επικείμενη προσαρμογή αλλά επίσης παρέχει μια εικόνα για ένα παράδοξο βαθύ μέσα στην καρδιά της ίδιας της κατάθλιψης. δηλαδή γιατί τα γενετικά αλληλόμορφα τα οποία συσχετίζονται συχνότερα με την κατάθλιψη τόσο συνηθισμένα στη σύγχρονη γονιδιακή ομάδα6 (Εικόνα 1)

Εικόνα-1-Εξέλιξη-Κληρονομιά-από-Φλεγμονώδης-Bias.png
Εικόνα 1: Εξελικτική κληρονομιά μιας φλεγμονώδους προκατάληψης. Οι πρώιμες εξελικτικές πιέσεις που προήλθαν από ανθρώπινες αλληλεπιδράσεις με παθογόνα, αρπακτικά ζώα και ανθρώπινα συμφέροντα (όπως αντιπάλους) οδήγησαν σε μια φλεγμονώδη μεροληψία που περιλάμβανε μια ολοκληρωμένη σειρά ανοσολογικών και συμπεριφορικών αντιδράσεων που διατηρούσαν την ενέργεια για την καταπολέμηση της λοίμωξης και την επούλωση τραυμάτων, διατηρώντας παράλληλα την επαγρύπνηση ενάντια στην επίθεση. Αυτή η φλεγμονώδης μεροληψία πιστεύεται ότι διατηρήθηκε υπό έλεγχο κατά τη διάρκεια μιας μεγάλης ανθρώπινης εξέλιξης με έκθεση σε ελάχιστα παθογόνους, ανεκτικούς οργανισμούς σε παραδοσιακά (δηλαδή αγροτικά) περιβάλλοντα που προκάλεσαν ανοσολογικές αποκρίσεις χαρακτηριζόμενες από την επαγωγή ρυθμιστικών κυττάρων Τ (TReg), ρυθμιστικών Β (BReg) και ανοσορυθμιστικούς μακροφάγους M2 καθώς επίσης και την παραγωγή των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών ιντερλευκίνη-10 (IL-10) και μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-β (ΤΟΡβ). Στη σύγχρονη εποχή, τα απολιθωμένα αστικά περιβάλλοντα των πιο ανεπτυγμένων κοινωνιών είναι γεμάτα με ψυχολογικές προκλήσεις αλλά γενικά στερούνται των τύπων μολυσματικών προκλήσεων που αποτελούν πρωτογενείς πηγές νοσηρότητας και θνησιμότητας σε όλη την ανθρώπινη εξέλιξη. Ελλείψει παραδοσιακών ανοσολογικών ελέγχων και ισορροπιών, οι ψυχολογικές προκλήσεις του σύγχρονου κόσμου υποκινούν προγονικά ανοσολογικά και συμπεριφορικά ρεπερτόρια που αντιπροσωπεύουν μια αποφασισμένη ευθύνη, όπως είναι τα υψηλά ποσοστά διαφόρων φλεγμονωδών διαταραχών που συμπεριλαμβάνουν την κατάθλιψη.

Οι περισσότερες προσαρμοστικές θεωρίες της κατάθλιψης επικεντρώθηκαν στα πιθανά οφέλη των καταθλιπτικών συμπτωμάτων για σχέσεις με άλλους ανθρώπους7. Ωστόσο, τα πρόσφατα μοντέλα έχουν μετατοπίσει την εστίαση από σχέσεις με ανθρώπους, σε σχέσεις - τόσο επιβλαβείς όσο και ευεργετικές - με τους παθογόνους παράγοντες6,8. Αυτές οι θεωρίες, οι οποίες υποστηρίζονται από συγκλίνουσες αποδείξεις (BOX 1), υποδηλώνουν ότι οι σύγχρονοι άνθρωποι έχουν κληρονομήσει μια γονιδιωματική προκατάληψη έναντι της φλεγμονής επειδή αυτή η ανταπόκριση - και τα καταθλιπτικά συμπτώματα που προάγει - βελτιώνουν την επιβίωση και την αναπαραγωγή του ξενιστή στα εξαιρετικά παθογόνα περιβάλλοντα στα οποία οι άνθρωποι εξελίχθηκαν στο 6 . Από αυτή τη θεωρητική προοπτική, τουλάχιστον ένα μέρος της ανθρώπινης ευπάθειας στην κατάθλιψη εξελίχθηκε από ένα ρεπερτόριο συμπεριφοράς - που συχνά αναφέρεται ως «συμπεριφορά ασθενείας» - το οποίο προάγει την επιβίωση του ξενιστή μπροστά στη μόλυνση. Πράγματι, έχει υποτεθεί ότι η κοινωνική αποφυγή και η ανδεονία που χαρακτηρίζουν την κατάθλιψη χρησιμεύουν για την απομάκρυνση των ενεργειακών πόρων για την καταπολέμηση της λοίμωξης και της επούλωσης των πληγών, ενώ η υπαιτιότητα που χαρακτηρίζει τις διαταραχές άγχους, συνυπάρχουσα με την κατάθλιψη, προστατεύει από την επίθεση και την επακόλουθη έκθεση του παθογόνου6,9. Ακόμη και ψυχολογικό στρες μπορεί να γίνει κατανοητό από αυτή τη θεωρητική προοπτική, δεδομένου ότι η συντριπτική πλειοψηφία των στρεσογόνων παραγόντων που αντιμετωπίζουν τα θηλαστικά κατά τη διάρκεια της εξελικτικής περιόδου μειώνεται στους κινδύνους που συνδέονται με το κυνήγι, τη θήρα ή τον ανταγωνισμό για αναπαραγωγική πρόσβαση ή καθεστώς. Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις, ο κίνδυνος εισβολής παθογόνων - και επακόλουθο θάνατος από μόλυνση - αυξήθηκε σημαντικά ως αποτέλεσμα τραυματισμού. Σε σχέση με τα προγονικά περιβάλλοντα, η συσχέτιση μεταξύ της αντίληψης του στρες και του κινδύνου επακόλουθου τραυματισμού ήταν αρκετά αξιόπιστη ώστε η εξέλιξη ευνόησε τους οργανισμούς που προωθούσαν ενεργοποιημένα φλεγμονώδη συστήματα, απαντώντας σε μια ευρεία σειρά περιβαλλοντικών απειλών και προκλήσεων (συμπεριλαμβανομένων των ψυχοκοινωνικών παραγόντων) "ψευδής συναγερμός" (REF. 6).

Παθογένεια Υποδοχής Υποδοχής Άμυνας

Αρκετές σειρές αποδεικτικών στοιχείων υποστηρίζουν την άποψη ότι η εξέλιξη και η επιμονή των αλληλόμορφων κινδύνων κατάθλιψης και των καταθλιπτικών συμπτωμάτων στους ανθρώπινους πληθυσμούς βασίζονται στη συνάφεια τους με την «άμυνα του παθογόνου ξενιστή». Αυτά τα στοιχεία περιλαμβάνουν:

  • Μέχρι πρόσφατα, περίπου το 50% των ανθρώπων πέθανε από μολυσματικά αίτια πριν από την ενηλικίωση, παρέχοντας έτσι ισχυρή επιλεκτική πίεση για γενετικά αλληλόμορφα που ενισχύουν την άμυνα του ξενιστή124.
  • Ως αποτέλεσμα της ισχυρής επιλεκτικής πίεσης, οι μικροβιακές αλληλεπιδράσεις αποτέλεσαν πρωταρχικό παράγοντα της ανθρώπινης εξέλιξης125.
  • Τα μοντέλα φλεγμονώδους ενεργοποίησης που σχετίζονται με την κατάθλιψη προάγουν την επιβίωση σε ιδιαίτερα παθογόνα περιβάλλοντα ενώ αυξάνουν τη θνησιμότητα στις υγειονομικές συνθήκες που είναι κοινές στον αναπτυγμένο κόσμο126.
  • Τα καλύτερα αλληλομορφωμένα αλληλόμορφα κινδύνου για την κατάθλιψη έχουν προστατευτικά αποτελέσματα προ-φλεγμονώδους ή / και αντι-παθογόνου ή έχουν εμπλακεί σε κοινωνικές συμπεριφορές που είναι πιθανό να μειώσουν την έκθεση του παθογόνου6.
  • Οι παράγοντες περιβαλλοντικού κινδύνου για την ανάπτυξη της κατάθλιψης (δηλαδή, ψυχοκοινωνικό στρες, πρώιμες αντιδράσεις κατά τη ζωή, παχυσαρκία και διατροφή με επεξεργασμένο φαγητό) είναι ομοιόμορφα προ-φλεγμονώδη13.
  • Η έκθεση σε προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες παράγει ένα σύνδρομο ασθένειας με συμπτώματα που επικαλύπτονται σημαντικά με αυτά που παρατηρούνται στην κατάθλιψη και τα οποία μπορούν να βελτιωθούν με θεραπεία με αντικαταθλιπτικά23. Επιπλέον, η εμφάνιση της κατάθλιψης συχνά συγχέεται με την ανάπτυξη της ασθένειας και των συμπτωμάτων
  • που σχετίζονται με λοιμώξεις συχνά μπερδεύονται με την εμφάνιση της κατάθλιψης127.
  • Η έκθεση σε χρόνιες κυτοκίνες παράγει έναν συνδυασμό απόσυρσης και / ή εξοικονόμησης ενέργειας, συμπεριφορές άγχους και / ή υποβιβασίας και συναισθήματα που συνήθως συνυπάρχουν στην κατάθλιψη6,9.
  • Τα συμπτώματα που μοιράζονται η κατάθλιψη και η συμπεριφορά των ασθενών - όπως η υπερθερμία και η μειωμένη διαθεσιμότητα σιδήρου - που στερούνται οποιασδήποτε πιθανής κοινωνικής αξίας, έχουν ισχυρές αντι-παθογόνες επιδράσεις6.

Η υπόθεση της «κατάθλιψης του παθογόνου ξενιστή» της κατάθλιψης μπορεί επίσης να δώσει πληροφορίες για τη διπλή αύξηση της κατάθλιψης στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες, ειδικά κατά τη διάρκεια των αναπαραγωγικών ετών10. Πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι γυναίκες είναι πιο ευαίσθητες στις συμπεριφορικές επιδράσεις της φλεγμονής, επιδεικνύοντας μεγαλύτερες αυξήσεις στην καταθλιπτική διάθεση από τους άνδρες μετά από έκθεση σε ενδοτοξίνη, παρά το ίδιο μέγεθος στις αντιδράσεις6 των κυτοκινών (IL-11 και παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF)). Οι γυναίκες παρουσιάζουν επίσης μεγαλύτερη πιθανότητα από τους άνδρες να αναπτύξουν κατάθλιψη σε απόκριση τυποποιημένων δόσεων ιντερφερόνης-α (IFNα) 12. Με την μεγαλύτερη ευαισθησία στα καταθλιπτικά συμπτώματα που προκαλούνται από φλεγμονές, οι γυναίκες μπορεί να έχουν επωφεληθεί περισσότερο από την προστασία που παρέχουν αυτά τα συμπτώματα από την άποψη της καταπολέμησης της λοίμωξης, της επούλωσης τραυμάτων και της αποφυγής της επακόλουθης έκθεσης παθογόνων. Δεδομένης της πιθανής αρνητικής επίδρασης της φλεγμονής στην αναπαραγωγική επιτυχία (για παράδειγμα, μειώνοντας τη γονιμότητα και μειώνοντας τη γαλουχία), η αύξηση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων στις γυναίκες σε όλη την εξελικτική εποχή μπορεί να έχει δώσει στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πλεονέκτημα στην αντιμετώπιση και την αποφυγή των παθογόνων παραγόντων φλεγμονή, με τις αυξημένες καταθλιπτικές διαταραχές να είναι η τελική συρρίκνωση στη σύγχρονη εποχή.

Σύγχρονη υπερβολή της φλεγμονώδους παρενέργειας

Ο επιπολασμός των αυτοάνοσων, αλλεργικών και φλεγμονωδών ασθενειών έχει αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια 100 και τα ποσοστά αυτών των συνθηκών ακολουθούν παρόμοια ανοδική τροχιά σε κοινωνίες που μεταβαίνουν από παραδοσιακούς (δηλαδή αγροτικούς) σε σύγχρονους (δηλαδή αστικούς) τρόπους ζωής13 . Αυξανόμενες ενδείξεις υποδηλώνουν ότι αυτό το πρότυπο εκτεταμένης ανοσολογικής δυσλειτουργίας μπορεί να οφείλεται σε διαταραχές στη σχέση μας και / ή επαφή με μια ποικιλία από συν-εξελισσόμενους, μη θανατηφόρους ανοσορυθμιστικούς μικροοργανισμούς και παράσιτα, ειδικά συζυγικά και συμβιωτικά στα μικροβιοτικά του εντέρου, του δέρματος και ρινικές και στοματικές κοιλότητες, οι οποίες ήταν πανταχού παρούσες στα φυσικά περιβάλλοντα στα οποία οι άνθρωποι εξελίχθηκαν το 14. Αν και είναι ευρέως διαδεδομένοι, αυτοί οι οργανισμοί (συχνά αναφερόμενοι ως «παλιοί φίλοι») μοιράζονται την τάση να μειώνουν τη φλεγμονή και να καταστέλλουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού παράγοντα μέσω της επαγωγής του IL-10 και του μετασχηματισμού του παράγοντα ανάπτυξης β (TGFβ) φλεγμονώδεις πληθυσμοί ανοσοκυττάρων, όπως εναλλακτικώς ενεργοποιημένα (επίσης αναφερόμενα ως «M2») μακροφάγα και ρυθμιστικά Τ (TReg) κύτταρα και ρυθμιστικά Β κύτταρα13,14 (ΣΧΗΜΑ 1). Λόγω διαφόρων πολιτιστικών αλλαγών, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας της έκθεσης στη μικροβιακή ποικιλομορφία με την έλευση των πρακτικών υγιεινής, οι σύγχρονοι άνθρωποι σήμερα στερούνται αυτής της ανοσορυθμιστικής εισροής - ειδικά κατά τη βρεφική ηλικία και την παιδική ηλικία. Συνεπώς, βρισκόμαστε σε κατάσταση μιας επιδεινούμενης φλεγμονώδους μεροληψίας, με τις ιδιαίτερες συνθήκες που πλήττουν ένα συγκεκριμένο άτομο σε μεγάλο βαθμό το αποτέλεσμα της γενετικής προδιάθεσης και των περιβαλλοντικών (π.χ. ψυχοκοινωνικών) εκθέσεων 13,14, καταγράφοντας τελικά την υψηλή συννοσηρότητα μεταξύ της κατάθλιψης και της αυτοάνοσης , αλλεργικές και φλεγμονώδεις διαταραχές13,15.

Φλεγμονή και κατάθλιψη

Δεδομένα που υποστηρίζουν το ρόλο της φλεγμονής στην κατάθλιψη είναι εκτεταμένα και περιλαμβάνουν ευρήματα που καλύπτουν πειραματικά παραδείγματα. Οι ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή εκδηλώνουν όλα τα βασικά χαρακτηριστικά μιας φλεγμονώδους απόκρισης, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης έκφρασης των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών και των υποδοχέων τους και των αυξημένων επιπέδων των αντιδραστηρίων οξείας φάσης, των χημειοκινών και των διαλυτών μορίων προσκόλλησης στο περιφερικό αίμα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) 16,17. Τα προφίλ έκφρασης γονιδίων περιφερικού αίματος που συμφωνούν με έναν προφλεγμονώδη φαινότυπο μακροφάγου «M1» και μια υπερ-αναπαράσταση μονοπατιών σηματοδότησης που προκαλούνται από IL-6, IL-8 και τύπου Ι IFN έχουν επίσης περιγραφεί 18-20. Επιπλέον, αυξημένη έκφραση μίας ποικιλίας έμφυτων ανοσολογικών γονιδίων και πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων των IL-1β, IL-6, TNF, υποδοχέα τύπου Toll-3 (TLR3) και TLR4, βρέθηκε σε μεταθανάτια δείγματα εγκεφάλου από θύματα αυτοκτονίας είχε κατάθλιψη16,18,19,21. Οι μετα-αναλύσεις της βιβλιογραφίας καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι οι IL-1β, IL-6, TNF και C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) του περιφερικού αίματος είναι οι πιο αξιόπιστοι βιοδείκτες φλεγμονής σε ασθενείς με κατάθλιψη16. Οι πολυμορφισμοί στα γονίδια των φλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων αυτών που κωδικοποιούν IL-1β, TNF και CRP, έχουν επίσης συσχετιστεί με την κατάθλιψη και την απόκριση της στη θεραπεία22. Επιπλέον, άλλα γονίδια που εμπλέκονται στην κατάθλιψη που προέρχονται από μετα-αναλύσεις γενικών μελετών σύνδεσης γονιδιώματος έχουν συνδεθεί με την ανοσοαπόκριση και την απόκριση σε παθογόνους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του TNF6 (BOX 1). Η χορήγηση φλεγμονωδών κυτοκινών (για παράδειγμα, IFNα) ή των επαγωγέων τους (για παράδειγμα εμβολιασμός ενδοτοξίνης ή τυφοειδούς) σε διαφορετικά μη καταθλιπτικά άτομα προκαλεί συμπτώματα κατάθλιψης23-26. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι ο αποκλεισμός κυτοκινών, όπως του TNF ή των συστατικών της φλεγμονώδους οδού σηματοδότησης, όπως η κυκλοοξυγενάση 2, μειώνει τα συμπτώματα κατάθλιψης σε ασθενείς με ιατρικές ασθένειες, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ψωρίαση και ο καρκίνος, καθώς και σε ασθενείς με μείζονες καταθλιπτική διαταραχή27-29.

Καθώς το πεδίο έχει ωριμάσει, έχει γίνει όλο και πιο εμφανές ότι οι φλεγμονώδεις δείκτες αυξάνονται όχι μόνο σε μια υποομάδα ασθενών με κατάθλιψη30,31 αλλά και σε ασθενείς με άλλες νευροψυχιατρικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων διαταραχών άγχους και σχιζοφρένειας32,33. Επιπλέον, όπως περιγράφεται παρακάτω, μπορεί να είναι πιο ακριβές να χαρακτηριστεί ο αντίκτυπος της φλεγμονής στη συμπεριφορά ως ότι δεν σχετίζεται εξ ολοκλήρου με την κατάθλιψη, αλλά με συγκεκριμένες διαστάσεις συμπτωμάτων σε όλες τις διαγνώσεις που ευθυγραμμίζονται με το πλαίσιο κριτηρίων του ερευνητικού τομέα που προτάθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας (Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των ΗΠΑ). Αυτά τα συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων θετικών και αρνητικών συστημάτων σθένους, σχετίζονται με αλλοιωμένα κίνητρα και κινητική δραστηριότητα (αναισθησία, κόπωση και ψυχοκινητική δυσλειτουργία) και αυξημένη ευαισθησία στην απειλή (άγχος, διέγερση και συναγερμός) 34. Τέλος, η φλεγμονή έχει συσχετιστεί με την αντικαταθλιπτική θεραπεία χωρίς ανταπόκριση 9,32,35–37. Για παράδειγμα, σε μια πρόσφατη μελέτη, το 45% των ασθενών με μη απόκριση σε συμβατικά αντικαταθλιπτικά εμφάνισαν CRP> 3 mg L − 1 (REF. 30), το οποίο θεωρείται ενδεικτικό υψηλού επιπέδου φλεγμονής με βάση ευρέως αποδεκτή σημεία αποκοπής38. Αξίζει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι το ποσοστό των ασθενών με υψηλά επίπεδα CRP μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τον πληθυσμό που μελετάται, με υψηλότερα ποσοστά σε ασθενείς με κατάθλιψη και αντίσταση στη θεραπεία, παιδική κακοποίηση, ιατρικές ασθένειες και μεταβολικό σύνδρομο.

Ανοσοποιητικές οδούς που εμπλέκονται στην κατάθλιψη

Inflammmasomes: Άγχος στη μετάφραση

Η έκθεση στο ψυχοκοινωνικό στρες είναι ένας από τους ισχυρότερους και αναπαραγώγιμους προγνωστικούς παράγοντες της ανάπτυξης της κατάθλιψης στον άνθρωπο και είναι η πρωταρχική πειραματική οδός για καταθλιπτική συμπεριφορά στα εργαστηριακά ζώα. Έτσι, η παρατήρηση ότι η έκθεση σε έναν ψυχοκοινωνικό εργαστηριακό άγχος μπορεί να ενεργοποιήσει μια φλεγμονώδη απόκριση στους ανθρώπους ήταν μια σημαντική ανακάλυψη στη σύνδεση της φλεγμονής με την κατάθλιψη3,4. Μια σημαντική ερώτηση για το πεδίο, ωστόσο, είναι με ποιον μηχανισμό το άγχος μεταφράζεται σε φλεγμονή; Παρόλο που δόθηκε ιδιαίτερη προσοχή στις νευροενδοκρινικές οδούς που προκαλούνται από το άγχος, συμπεριλαμβανομένου του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA) και του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (SNS), οι οποίες έχουν ανοσορυθμιστικές λειτουργίες 39, η πρόσφατη εστίαση έχει μετατοπιστεί προς τα φλεγμονώματα, αντιπροσωπεύουν μια κρίσιμη ανοσολογική διεπαφή μεταξύ του στρες και της φλεγμονής40 (ΣΧΗΜΑ 2). Τα φλεγμονώματα είναι σύμπλοκα κυτταρολυτικών πρωτεϊνών που σχηματίζονται σε μυελοειδή κύτταρα σε απόκριση παθογόνων μικροοργανισμών και μη παθογόνων ή «στείρων» στρεσογόνων παραγόντων. Η συναρμολόγηση του φλεγμονώματος οδηγεί στην ενεργοποίηση της κασπάσης 1, η οποία στη συνέχεια διασπά τις πρόδρομες μορφές της IL-1β και της IL-18 στις δραστικές κυτοκίνες 41. Δεδομένου του σχετικά αποστειρωμένου χαρακτήρα του ψυχοκοινωνικού στρες, το πρωταρχικό ενδιαφέρον έχει στραφεί στην κατανόηση του τρόπου με τον οποίο μπορεί να ενεργοποιηθεί η φλεγμονώδης ενεργοποίηση στην κατάθλιψη από ενδογενή μοσχεύματα που σχετίζονται με βλάβες (DAMPs), συμπεριλαμβανομένων των ATP, πρωτεϊνών θερμικού σοκ (HSPs), ουρικού οξέος, ομάδα 1 (HMGB1) και μια ποικιλία μορίων που συνδέονται με οξειδωτικό στρες. Πράγματι, όλα αυτά τα DAMPs προκαλούνται από τους ψυχολογικούς και μικτούς (δηλαδή, ψυχολογικούς και φυσιολογικούς) παράγοντες άγχους που χρησιμοποιούνται σε ζωικά μοντέλα της κατάθλιψης42. μια επίδραση που εν μέρει προκαλείται από απελευθέρωση κατεχολαμινών43 που προκαλείται από στρες. Επιπλέον, μελέτες σε πειραματόζωα υποδεικνύουν ότι η χρόνια ήπια καταπόνηση ενεργοποιεί το φλεγμοματώδες πρωτεΐνη 3 (NLRP3) που περιέχει NOD-, LRR- και πυρίνη, το οποίο είναι γνωστό ότι ανταποκρίνεται στα DAMPs44,45. Ο αποκλεισμός του NLRP3 αντιστρέφει τις αυξημένες από το στρες αυξήσεις της IL-1β στο περιφερικό αίμα και τον εγκέφαλο, ενώ ταυτόχρονα καταργεί την καταθλιπτική συμπεριφορά στα ποντίκια45. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι η αύξηση της ρύθμισης NLRP3 και η διαμεσολαβούμενη από κασπάση διάσπαση του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να προκαλέσει αντίσταση στις επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών, τα οποία συγκαταλέγονται στις πιο ισχυρές αντιφλεγμονώδεις ορμόνες στο σώμα46,47. Η αντοχή στο γλυκοκορτικοειδές που προκαλείται από το στρες είναι μια καλά χαρακτηρισμένη βιολογική ανωμαλία σε ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και έχει συσχετιστεί με αυξημένη φλεγμονή48,49.

Εικόνα 2 που προκαλεί φλεγμονώδη σήματα που προκαλούνται από το στρες Ελ Πάσο, ΤΧ Χειροπράκτη
Εικόνα 2: Μεταδίδει φλεγμονώδη σήματα που προκαλούνται από το στρες στον εγκέφαλο. Στο πλαίσιο του ψυχοκοινωνικού στρες, οι κατεχολαμίνες (όπως η νοραδρεναλίνη) που απελευθερώνονται από ενεργοποιημένες ίνες συμπαθητικού νευρικού συστήματος διεγείρουν την παραγωγή μυελού των οστών και την απελευθέρωση των μυελοειδών κυττάρων (για παράδειγμα μονοκύτταρα) που εισέρχονται στην περιφέρεια όπου συναντούν επαγόμενη από το στρες βλάβη τα πρότυπα (DAMP), τα βακτήρια και τα βακτηριακά προϊόντα όπως τα μοριακά πρότυπα που σχετίζονται με τα μικροβιακά (MAMPs) διαρρέουν από το έντερο. Αυτά τα DAMPs και τα MAMP ενεργοποιούν στη συνέχεια φλεγμονώδεις οδούς σηματοδότησης όπως ο πυρηνικός παράγοντας-κΒ (NF-κΒ) και ο φλεγμονώματος που περιέχει πρωτεΐνη 3 (NLRP3) που περιέχει NOD-, LRR- και πυρίνη. Η διέγερση του NLRP3 με τη σειρά του ενεργοποιεί την κασπάση 1, η οποία οδηγεί στην παραγωγή της ώριμης ιντερλευκίνης-1β (IL-1β) και της IL-18 ενώ ταυτόχρονα διασπά τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών που συμβάλλει στην αντοχή των γλυκοκορτικοειδών. Η ενεργοποίηση του NF-κΒ διεγείρει την απελευθέρωση άλλων προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF) και IL-6, οι οποίες μαζί με IL-1β και IL-18 έχουν πρόσβαση στον εγκέφαλο μέσω χυμικών και νευρικών οδών. Το ψυχοκοινωνικό στρες μπορεί επίσης να οδηγήσει στην ενεργοποίηση μικρογλοιών σε ένα προ-φλεγμονώδη φαινότυπο M1, ο οποίος απελευθερώνει τον συμπλοκοποιητή CC-χημειοκίνης 2 (CCL2) που με τη σειρά του προσελκύει ενεργοποιημένα μυελοειδή κύτταρα στον εγκέφαλο μέσω κυτταρικής οδού. Μόλις στον εγκέφαλο, οι ενεργοποιημένοι μακροφάγοι μπορούν να διαιωνίσουν τις κεντρικές φλεγμονώδεις αποκρίσεις. ASC, συνδεδεμένη με απόπτωση πρωτεΐνη που ομοιάζει με απόπτωση και περιέχει CARD. HMGB1, κιβώτιο ομαδοποίησης με μεγάλη κινητικότητα 1. HSP, πρωτεΐνη θερμικού σοκ? LPS, λιποπολυσακχαρίτης. TLR, υποδοχέας τύπου Toll.

Υποστηρίζοντας τον πιθανό ρόλο του φλεγμονώματος NLRP3 στην ανθρώπινη κατάθλιψη είναι στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η αυξημένη έκφραση του NLRP3 και της κασπάσης 1 σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος ασθενών με κατάθλιψη συνδέεται με αυξημένες συγκεντρώσεις IL-1β και IL-18 στο αίμα, οι οποίες με τη σειρά τους συσχετίζονται με σοβαρότητα κατάθλιψης19,50. Επιπλέον, τα DAMP που είναι γνωστό ότι ενεργοποιούν το NLRP3 είναι αυξημένα σε ασθενείς με διαταραχές της διάθεσης, με παραδείγματα περιλαμβανομένων των HSPs, των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και άλλων δεικτών οξειδωτικού στρες όπως η οξειδάση ξανθίνης, υπεροξείδια και F2-isoprostanes51-53. Τέλος, αυξάνεται το ενδιαφέρον για τον πιθανό ρόλο του μικροβιακού εντέρου στη ρύθμιση της διάθεσης, η οποία μπορεί να μεσολαβείται εν μέρει από τα φλεγμονώματα 54. Πράγματι, τα μη παθογόνα συμπτωματικά βακτηρίδια και τα προερχόμενα από μικροβιακά μοριακά μοτίβα (MAMPs) στο έντερο μπορούν να διαρρεύσουν στην περιφερειακή κυκλοφορία κατά τη διάρκεια της καταπόνησης και να ενεργοποιήσουν τα φλεγμονώματα 55, μια διαδικασία που προκαλείται από το SNS και τις κατεχολαμίνες 56 (Εικόνα 2). Αξίζει να σημειωθεί ότι οι αυξήσεις των IL-1β και IL-18 που προκλήθηκαν από το στρες εξασθενήθηκαν με τη θεραπεία των ζώων με αντιβιοτικά ή με εξουδετερωτικό λιποπολυσακχαρίτη (LPS), αποδεικνύοντας τη σημασία της σύνθεσης του μικροβιακού εντέρου και της διαπερατότητας του εντέρου στις φλεγμονώδεις αποκρίσεις 55 που προκαλούνται από στρες. Συνολικά, τα δεδομένα αυτά υποστηρίζουν την άποψη ότι το φλεγμονώδες μπορεί να είναι ένα βασικό ανοσολογικό σημείο ενσωμάτωσης των σημάτων κινδύνου που προκαλούνται από το άγχος που τελικά οδηγούν σε φλεγμονώδεις αποκρίσεις σχετικές με την κατάθλιψη.

Μετάδοση φλεγμονωδών σημάτων στον εγκέφαλο

Εκτός από την αυξημένη έκφραση των εγγενών ανοσοκυτοκινών και των TLR σε δείγματα εγκέφαλου μετά από τη θανάτωση από θύματα αυτοκτονίας με κατάθλιψη, στοιχεία μικρογλοίας και αστρογλοίας ενεργοποίησης σε αρκετές περιοχές του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένου του μετωπιαίου φλοιού, του πρόσθιου φλοιού του κόλπου (ACC) και του θαλαμού σε μεταθανάτιες μελέτες των ασθενών με κατάθλιψη έχουν περιγραφεί57-59,60. Επιπλέον, μια καλά-ελεγχόμενη μελέτη νευροαπεικόνιση χρησιμοποιώντας τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (ΡΕΤ) και ένα ραδιοσημασμένο ιχνηθέτη για την πρωτεΐνη του μεταθέτη (TSPO) - το οποίο υπερεκφράζεται σε ενεργοποιημένα μικρονευρογλοία, μακροφάγα και αστροκύτταρα - αποκάλυψε αυξημένη ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος στους εγκεφάλους των ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή σε σύγκριση με τα άτομα ελέγχου61. Σημειωτέον ότι όλες οι μελέτες δεν αποκάλυψαν αυξημένη δέσμευση με TSPO σε ασθενείς με κατάθλιψη, πιθανώς λόγω επιδράσεων φαρμάκων ή / και ασθενών με αυξημένη φλεγμονή61,62. Ωστόσο, δεδομένα από τη χορήγηση ενδοτοξίνης σε υγιείς εθελοντές υποδεικνύουν ότι ραδιοεπισημασμένα TSPO προσδέματα μπορούν εύκολα να αναγνωρίσουν την κυτταρική ενεργοποίηση σε αρκετές περιοχές του εγκεφάλου μετά από ένα ισχυρό περιφερικό ανοσοδιεγέρτης63.

Οι εργασίες από μελέτες εργαστηριακών ζώων έχουν διασαφηνίσει διάφορες οδούς μέσω των οποίων μπορούν να μεταδοθούν φλεγμονώδη σήματα από την περιφέρεια στον εγκέφαλο (ΕΙΚ. 2). Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την ιδέα ότι οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις στους περιφερικούς ιστούς μπορεί να προκαλέσουν φλεγμονή στον εγκέφαλο που οδηγεί σε κατάθλιψη. Μεγάλο μέρος της πρώτης εργασίας επικεντρώθηκε στο πώς οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες, οι οποίες είναι σχετικά μεγάλα μόρια, θα μπορούσαν να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB) ​​και να επηρεάσουν την εγκεφαλική λειτουργία64. Έχουν περιγραφεί δύο κύριες οδοί: η «χυμική πορεία», η οποία περιλαμβάνει διέλευση κυτοκινών διαμέσου διαπερατών περιοχών στο ΒΒΒ, όπως τα περιφεριακά όργανα και τη δέσμευση κυτοκινών σε κορεσμένα μόρια μεταφοράς στο ΒΒΒ. και η «νευρική οδός», η οποία περιλαμβάνει τη δέσμευση των κυτοκινών σε περιφερειακές προσαγωγές νευρικές ίνες, όπως το νεύρο του πνεύμονα, που με τη σειρά τους διεγείρουν ανερχόμενες κατεχολαμινεργικές ίνες στον εγκέφαλο και / ή μεταφέρονται πίσω στα κεντρικά σήματα κυτοκίνης16. Πιο πρόσφατα, ωστόσο, η προσοχή έχει μετατοπιστεί σε μια τρίτη οδό που αναφέρεται ως «κυτταρική οδός», η οποία περιλαμβάνει τη διακίνηση ενεργοποιημένων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, συνήθως μονοκύτταρα, στο αγγειακό εγκεφαλικό αγγείο και στο παρέγχυμα. Οι λεπτομέρειες αυτής της οδού έχουν εκλεπτυστεί κομψά στο πλαίσιο μεταβολών συμπεριφοράς σε ποντίκια που σχετίζονται με περιφερικά επαγόμενη φλεγμονή στο ήπαρ65. Σε αυτές τις μελέτες, η απελευθέρωση του TNF από το φλεγμονώδες ήπαρ βρέθηκε να διεγείρει την παραγωγή μικροκυττάρων του συμπλόκου CC-χημειοκίνης 2 (CCL2, επίσης γνωστού ως MCP1) που προσέλκυσε μονοκύτταρα στον εγκέφαλο65. Η παρεμπόδιση της διήθησης μονοκυττάρων στον εγκέφαλο χρησιμοποιώντας αντισώματα ειδικά για τα μόρια προσκόλλησης Ρ-σελεκτίνη και ιντεγκρίνη αΧΝΥΜΧ καταργεί καταθλιπτική συμπεριφορά σε αυτό το ζωικό μοντέλο4. Αξιοσημείωτα, τα διεγερμένα με κυτοκίνη αστροκύτταρα μπορούν επίσης να είναι κύριοι παραγωγοί χημειοκινών, όπως ο CCL2 και ο συμπλοκοποιητής CXC-χημειοκίνης 1 (CXCL1), που προσελκύουν ανοσοκύτταρα στον εγκέφαλο66. Η κυτταρική οδός επιπροσθέτως έχει διασαφηνιστεί στο πλαίσιο του κοινωνικού στρες που προκαλεί ήττα, όπου τα μονοσώματα που έχουν επισημανθεί με GFP συσσωματώνονται σε αρκετές περιοχές του εγκεφάλου που σχετίζονται με την ανίχνευση απειλής (για παράδειγμα, αμυγδαλή) - ένα αποτέλεσμα που εξαρτάται από το CCL2 και διευκολύνθηκε με κινητοποίηση μονοκυττάρων από τον μυελό των οστών ως αποτέλεσμα της προκαλούμενης από στρες απελευθέρωσης των κατεχολαμινών ΧΝΥΜΧ (ΣΧ. 2). Αξίζει να σημειωθεί ότι η αρχική ενεργοποίηση μικρογλοιών κατά τη διάρκεια της κοινωνικής ανικανότητας έδειξε να είναι αποτέλεσμα της νευρωνικής ενεργοποίησης από κατεχολαμίνες και μειωμένης παραγωγής νευρώνων του συμπλόκου CX3C-χημειοκίνης 1 (CX3CL1, επίσης γνωστού ως fractalkine), ο οποίος διατηρεί μικρογλία σε κατάσταση ηρεμίας67,68.

Αυτή η απόδειξη της διακίνησης περιφερικών μυελοειδών κυττάρων στον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια της κατάθλιψης αποτελεί μερικά από τα πρώτα δεδομένα που υποστηρίζουν την ύπαρξη μιας κεντρικής φλεγμονώδους απόκρισης στην ανθρώπινη κατάθλιψη, η οποία οδηγείται κυρίως από περιφερικά φλεγμονώδη συμβάματα. Επιπλέον, τα δεδομένα αποδεικνύουν ότι τα αντισώματα που είναι ειδικά για τον TNF αλλά τα οποία δεν διασχίζουν το BBB, μπορούν να μπλοκάρουν την προκαλούμενη από στρες κατάθλιψη σε ποντίκια 69. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι οι περιφερειακές φλεγμονώδεις αποκρίσεις δεν μπορούν μόνο να παράσχουν σημαντικές ενδείξεις στους ανοσολογικούς μηχανισμούς της φλεγμονής κατά την κατάθλιψη, αλλά επίσης μπορούν να χρησιμεύσουν ως βιοδείκτες και στόχοι των θεραπειών που βασίζονται σε ανοσία για την κατάθλιψη. Οι πρωτεϊνικοί βιοδείκτες όπως το CRP του πλάσματος και ο TNF καθώς και οι ανοσοθεραπείες που στοχεύουν μεμονωμένες κυτοκίνες όπως ο TNF, η IL-1 και η IL-6 μπορεί να είναι πολύ σημαντικές από την άποψη αυτή. Αξιοσημείωτο είναι ότι η CRP στο πλάσμα είναι ένας ισχυρός προγνωστικός παράγοντας στην αντι-κυτοκίνη θεραπεία70.

Κυτοκίνες και νευροδιαβιβαστές

Δεδομένης της κεντρικής σημασίας της νευρομεταφοράς στη ρύθμιση της διάθεσης, δόθηκε προσοχή στην επίδραση της φλεγμονής και των φλεγμονωδών κυτοκινών στις μονοαμινες σεροτονίνης, νοραδρεναλίνης και ντοπαμίνης, καθώς επίσης και στο γλουταμινικό διεγερτικό αμινοξύ (ΣΧ. 3). Υπάρχουν διάφορες οδοί διαμέσου των οποίων οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες μπορούν να οδηγήσουν σε μειωμένη συναπτική διαθεσιμότητα των μονοαμινών, η οποία πιστεύεται ότι είναι ένας βασικός μηχανισμός στην παθοφυσιολογία της κατάθλιψης71. Για παράδειγμα, η IL-1β και επαγωγή TNF των p38 που ενεργοποιείται από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάση (ΜΑΡΚ) έχει δειχθεί ότι αυξάνουν την έκφραση και τη λειτουργία των αντλιών επαναπρόσληψης σεροτονίνης, οδηγώντας σε μειωμένη συναπτική διαθεσιμότητα σεροτονίνης και καταθλιπτική συμπεριφορά σε εργαστήριο animals72 . Μέσω της δημιουργίας αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και αζώτου, οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες έχουν επίσης βρεθεί ότι μειώνουν τη διαθεσιμότητα τετραϋδροβιοπτερίνης (BH4), ενός βασικού ενζυμικού συν-παράγοντα στη σύνθεση όλων των μονοαμινών που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητες στο οξειδωτικό stress73. Πράγματι, οι συγκεντρώσεις CSF του BH4 έχουν αποδειχθεί ότι συσχετίζονται αρνητικά με τα επίπεδα CSF του IL-6 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τη φλεγμονώδη κυτταροκίνη IFNα74. Επιπλέον, ο λόγος πλάσματος φαινυλαλανίνης προς τυροσίνη, έμμεση μέτρηση της δραστικότητας του BH4, δείχθηκε ότι συσχετίζεται με τις συγκεντρώσεις της ντοπαμίνης στο CSF καθώς και με τα συμπτώματα κατάθλιψης σε ασθενείς που έλαβαν IFNα74. Η ενεργοποίηση του ενζύμου ινδολαμίνη 2,3-διοξυγενάση (IDO) πιστεύεται επίσης ότι εμπλέκεται σε αλλοιώσεις νευροδιαβιβαστών που προκαλούνται από κυτοκίνες, εν μέρει με την εκτροπή του μεταβολισμού της τρυπτοφάνης (του πρωτεύοντος προδρόμου αμινοξέος της σεροτονίνης) σε kynurenine, μια ένωση που μπορεί να μετατραπεί στον νευροτοξικό μεταβολίτη κινολινικό οξύ με ενεργοποιημένα μικρογλοία και διηθητικά μονοκύτταρα και μακροφάγα στον εγκέφαλο75,76. Αξίζει να σημειωθεί ότι αυξημένα επίπεδα κινολινικού οξέος έχουν βρεθεί σε μικρογλοία στο ACC των θυμάτων αυτοκτονίας που πάσχουν από κατάθλιψη77. Το κινολινικό οξύ ενεργοποιεί άμεσα υποδοχείς γλουταμινικού (δηλαδή, υποδοχείς Ν-μεθυλο-ϋ-ασπαρτικού (ΝΜϋΑ)) ενώ παράλληλα διεγείρει την απελευθέρωση γλουταμικού και αναστέλλει την επαναπρόσληψη γλουταμινικού οξέος από τα αστροκύτταρα 78. Οι επιδράσεις του κινολινικού οξέος στο γλουταμικό συγκλίνουν με τα άμεσα αποτελέσματα των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών στο μεταβολισμό του γλουταμικού που περιλαμβάνουν τη μείωση της έκφρασης των αντλιών επαναπρόσληψης γλουταμινικού αστροκυττάρου και την διέγερση της απελευθέρωσης αστροκυτταρικού γλουταμινικού79, συμβάλλοντας τελικά σε υπερβολικό γλουταμικό, τόσο εντός όσο και εκτός της συνάψεως. Η δέσμευση του γλουταμικού σε εξωσυναπτικούς υποδοχείς ΝΜϋΑ οδηγεί σε αυξημένη διεγερτοτοξικότητα και μειωμένη παραγωγή του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) 80. Το BDNF προάγει τη νευρογένεση, μια σημαντική προϋπόθεση για μια αντικαταθλιπτική ανταπόκριση και έχει αποδειχθεί ότι μειώνεται από τα IL-1β και TNF και τα κατάντη σηματοδοτικά μονοπάτια τους που συμπεριλαμβάνουν NF-κΒ σε ζωϊκά μοντέλα που προκαλούνται από στρες της κατάθλιψης81,82. Τα αυξημένα επίπεδα γλουταμινικού στα βασικά γάγγλια και το ραχιαίο ACC (dACC) - όπως μετρήθηκαν με φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού (MRS) - έχουν περιγραφεί σε ασθενείς που λαμβάνουν IFNa και υψηλότερα επίπεδα γλουταμινικού οξέος συσχετίζονται με αύξηση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων83. Πιο πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι σε ασθενείς με κατάθλιψη, η αυξημένη φλεγμονή όπως αντανακλάται από CRP> 3 mg L − 1 σχετίζεται επίσης με αυξημένο γλουταμινικό βασικό γάγγλια (σε σύγκριση με ασθενείς με CRP <1 mg L − 1) που συσχετίστηκε με την αναιδονία και μειωμένη ψυχοκινητική ταχύτητα84. Είναι ενδιαφέρον ότι η παρεμπόδιση των υποδοχέων γλουταμικής με κεταμίνη ή η αναστολή της δραστικότητας IDO προστατεύει τα ποντίκια από καταθλιπτική συμπεριφορά που προκαλείται από LPS ή από στρες, αλλά αφήνει την φλεγμονώδη απόκριση intact85,86. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η αυξημένη ενεργοποίηση των υποδοχέων γλουταμικού με γλουταμινικό ή / και κινολινικό οξύ μπορεί να είναι μια κοινή οδός μέσω της οποίας η φλεγμονή προκαλεί καταθλιπτική συμπεριφορά, υποδηλώνοντας ότι φάρμακα τα οποία αποκλείουν τη σηματοδότηση του υποδοχέα γλουταμινικού και / ή την ενεργοποίηση του μονοπατιού IDO μπορεί να έχει μοναδική δυνατότητα εφαρμογής σε ασθενείς με κατάθλιψη και αυξημένη φλεγμονή. Είναι σημαντικό ότι τα συμβατικά αντικαταθλιπτικά φάρμακα δρουν αυξάνοντας τη συναπτική διαθεσιμότητα των μονοαμινών και την αύξηση της νευρογένεσης μέσω της επαγωγής του BDNF87. Συνεπώς, κυτοκίνες όπως IL-1β και TNF χρησιμεύουν για να υπονομεύσουν αυτές τις δραστηριότητες καθώς μειώνουν τη συνοπτική διαθεσιμότητα μονοαμινών ενώ ταυτόχρονα μειώνουν το BDNF και αυξάνουν το εξωκυτταρικό γλουταμικό, το οποίο δεν είναι στόχος της συμβατικής αντικαταθλιπτικής θεραπείας.

Εικόνα 3 Στόχοι κυτοκίνης στον εγκέφαλο Ελ Πάσο, ΤΧ Χειροπράκτη
Σχήμα 3: Στόχοι κυτοκίνης στον εγκέφαλο: νευροδιαβιβαστές και νευροκυκλώματα. Μόλις στον εγκέφαλο, η φλεγμονώδης απόκριση μπορεί να επηρεάσει τη μεταβολική και μοριακών οδών που επηρεάζουν τα συστήματα νευροδιαβιβαστή που μπορεί να επηρεάσει τελικά neurocircuits που ρυθμίζουν τη συμπεριφορά, ειδικά συμπεριφορές που σχετίζονται με μειωμένη διάθεση (ανηδονία), αποφυγής και συναγερμού (άγχος), οι οποίες χαρακτηρίζουν πολλές νευροψυχιατρικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένης της κατάθλιψης . Σε μοριακό επίπεδο, προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες συμπεριλαμβανομένου του τύπου Ι και II ιντερφερόνες (IFNs), ιντερλευκίνη-1β (IL-1β) και παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF) μπορεί να μειώσει την διαθεσιμότητα των μονοαμινών - σεροτονίνης (5-ΗΤ), ντοπαμίνης ( DA) και νοραδρεναλίνης (ΝΕ) - με την αύξηση της έκφρασης και λειτουργίας των προσυναπτικών αντλιών επαναπρόσληψης (μεταφορείς) για 5-ΗΤ, ϋΑ και ΝΕ μέσω ενεργοποίηση μιτογονο-ενεργοποιούμενης κινάσης πρωτεΐνης (ΜΑΡΚ) μονοπάτια και με τη μείωση της σύνθεσης μονοαμίνης μέσω της μείωσης ενζυματικής συν-παράγοντες όπως η τετραϋδροβιοπτερίνη (BH4), η οποία είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στο οξειδωτικό στρες που προκαλείται από κυτοκίνες και εμπλέκεται στην παραγωγή νιτρικού οξειδίου (ΝΟ) από ΝΟ συνθάση (NOS). Πολλές κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένων ΙΡΝγ, IL-1β και TNF, μπορεί επίσης να μειώσει τις σχετικές προδρόμων μονοαμίνης με την ενεργοποίηση του ενζύμου ινδολοαμίνης 2,3-διοξυγενάση (IDO), η οποία διασπά τρυπτοφάνη, την κύρια πρόδρομος για σεροτονίνη, σε κυνουρενίνης. Η ενεργοποιημένη μικρογλοία μπορεί να μετατρέψει κυνουρενίνης σε κινολινικό οξύ (πενταπλό), το οποίο συνδέεται με τον υποδοχέα Ν-μεθυλο-D-ασπαρτικό (NMDAR), ένα γλουταμικό (Glu) υποδοχέα, και μαζί με κυτοκίνη επαγόμενη μείωση σε αστροκυτταρικές επαναπρόσληψης Glu και διέγερση των αστροκυττάρων Η απελευθέρωση Glu, εν μέρει με επαγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και δραστικών ειδών αζώτου (RNS), μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολικό Glu, έναν νευροδιαβιβαστή διεγερτικού αμινοξέος. Η υπερβολική Glu, ιδιαίτερα όταν δεσμεύεται σε εξωνσυναπτικά NMDAR, μπορεί με τη σειρά της να οδηγήσει σε μειωμένο νευροτροφικό παράγοντα (BDNF) που προέρχεται από τον εγκέφαλο και φλεβοτοξικότητα. Οι επιδράσεις φλεγμονής σε αυξητικούς παράγοντες όπως το BDNF στην οδοντωτή έλικα του ιππόκαμπου μπορούν επίσης να επηρεάσουν θεμελιώδεις πτυχές της νευρωνικής ακεραιότητας, συμπεριλαμβανομένης της νευρογενέσεως, της μακροχρόνιας ενίσχυσης και της δενδριτικής βλάστησης, επηρεάζοντας τελικά τη μάθηση και τη μνήμη. Cytokine επιπτώσεις στα συστήματα νευροδιαβιβαστών, ιδιαίτερα DA, μπορούν να αναστέλλουν αρκετές πτυχές της ανταμοιβής κίνητρα και ανηδονία σε φλοιού και κυκλωμάτων που αφορούν τα βασικά γάγγλια, μεσοκοιλιακό προμετωπιαίο φλοιό (vmPFC) και subgenual και ραχιαία φλοιό του πρόσθιου προσαγωγίου (sgACC και DACC, αντίστοιχα), ενώ επίσης ενεργοποιώντας κυκλώματα που ρυθμίζουν το άγχος, την διέγερση, τον συναγερμό και τον φόβο, συμπεριλαμβανομένης της αμυγδαλής, του ιππόκαμπου, του dACC και της νησίδας. BH2, διυδροβιοπτερίνη; DAT, μεταφορέας ντοπαμίνης. EAAT2, φορέας διέγερσης αμινοξέων 2. NET, μεταφορέας νοραδρεναλίνης. NF-κΒ, πυρηνικός παράγοντας-κΒ. SERT, μεταφορέας σεροτονίνης. ΤΗ, υδροξυλάση τυροσίνης. TPH, υδροξυλάση τρυπτοφάνης. 2015 με δικαιώματα πνευματικής ιδιοκτησίας. Advanstar. 120580: 1115BN.

Επιδράσεις της φλεγμονής στο νευροκυκλωματικό σύστημα

Δεδομένης της επίδρασης των κυτοκινών στα συστήματα νευροδιαβιβαστών που ρυθμίζουν τη λειτουργική δραστηριότητα των νευροκυκλωμάτων σε ολόκληρο τον εγκέφαλο, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι οι μελέτες νευροαπεικόνισης έχουν αποκαλύψει μεταβολές που προκαλούνται από κυτοκίνες στην περιφερειακή εγκεφαλική δραστηριότητα. Σύμφωνα με τα εξελικτικά πλεονεκτήματα της εταιρικής σχέσης μεταξύ του εγκεφάλου και του ανοσοποιητικού συστήματος, οι κύριοι στόχοι κυτοκινών στο ΚΝΣ περιλαμβάνουν εκείνες τις περιοχές του εγκεφάλου που ρυθμίζουν την κινητικότητα και την κινητική δραστηριότητα (προάγοντας την κοινωνική αποφυγή και εξοικονόμηση ενέργειας) καθώς και διέγερση, άγχος και συναγερμό υποβιβασμός και προστασία από επίθεση) (ΣΧΗΜΑ 3).

Η ντοπαμίνη έχει θεμελιώδη ρόλο στο κίνητρο και την κινητική δραστηριότητα και οι κυτοκίνες έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν την απελευθέρωση της ντοπαμίνης στα βασικά γάγγλια σε συνδυασμό με μειωμένο κίνητρο βάσει προσπάθειας καθώς και μειωμένη ενεργοποίηση του κυκλώματος ανταμοιβής στα βασικά γάγγλια, ιδίως κοιλιακό ραβδωτό 89–91. Τα φλεγμονώδη ερεθίσματα έχουν συσχετιστεί με μειώσεις στην ανταπόκριση ανταμοιβής στο ραβδωτό σώμα σε πολλές πλατφόρμες νευροαπεικόνισης, αποδεικνύοντας την εγκυρότητα και την αναπαραγωγιμότητα αυτών των επιδράσεων που προκαλούνται από κυτοκίνη στον εγκέφαλο σε διαφορετικά μη καταθλιπτικά άτομα που χορηγούνται περιφερειακά εμβολιασμός IFNa, ενδοτοξίνης ή τυφοειδούς και απεικονίζονται από PET , λειτουργική απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (fMRI), MRS και απεικόνιση ποσοτικής μεταφοράς μαγνητισμού83,89,90,92,93. Είναι ενδιαφέρον ότι, πρόσφατες μελέτες fMRI υποδηλώνουν ότι οι προκαλούμενες από φλεγμονή μειώσεις στην ανταπόκριση στη θετική ανταμοιβή σχετίζονται επίσης με αυξημένη ευαισθησία σε αποτρεπτικά ερεθίσματα (δηλαδή, αρνητική ενίσχυση) και μειωμένη ανταπόκριση σε καινοτομία στο ουσιαστικό nigra (που είναι μια άλλη πλούσια σε ντοπαμίνη δομή στο τα βασικά γάγγλια) 93,94. Ο εμβολιασμός τυφοειδούς έχει επίσης αποδειχθεί ότι ενεργοποιεί το υπογενετικό ACC (sgACC), μια περιοχή του εγκεφάλου που εμπλέκεται στην κατάθλιψη και ότι μειώνει τη συνδεσιμότητα του sgACC με το κοιλιακό ραβδωτό σώμα, ένα αποτέλεσμα που διαμορφώνεται από το πλάσμα IL-6 (REF. 26). Αυτά τα ευρήματα fMRI έχουν πρόσφατα επεκταθεί σε ασθενείς με κατάθλιψη των οποίων το αυξημένο επίπεδο CRP στο πλάσμα σχετίζεται με μειωμένη λειτουργική συνδεσιμότητα σε κυκλώματα που σχετίζονται με την ανταμοιβή, συμπεριλαμβανομένου του κοιλιακού ραβδωτού και του κοιλιακού προμετωπιαίου φλοιού που, με τη σειρά του, μεσολαβεί στη σχέση μεταξύ CRP και anhedonia95. Πράγματι, οι ασθενείς με κατάθλιψη με CRP> 3 mg L − 1 είχαν μικρή, εάν υπάρχει, συνδεσιμότητα εντός κυκλωμάτων που σχετίζονται με την ανταμοιβή, όπως μετρήθηκε με fMRI, ενώ η συνδεσιμότητα σε ασθενείς με κατάθλιψη με CRP <1 mg L − 1 ήταν παρόμοια με την υγιή έλεγχοι95. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την ιδέα ότι η επίδραση των κυτοκινών στον εγκέφαλο γενικά και οι ντοπαμινεργικές οδοί οδηγούν συγκεκριμένα σε μια κατάσταση μειωμένων κινήτρων ή αναισθησίας, η οποία είναι ένα βασικό σύμπτωμα της κατάθλιψης.

Οι μελέτες fMRI έδειξαν ότι η αυξημένη φλεγμονή συνδέεται επίσης με αυξημένη ενεργοποίηση νευροκυκλωμάτων που σχετίζονται με απειλή και άγχος, συμπεριλαμβανομένου του dACC καθώς και της νησίδας και της αμυγδαλής26,96,97. Αξιοσημείωτο είναι ότι οι dACC και οι αμυγδαλές είναι περιοχές που εμφανίζουν αυξημένη δραστηριότητα σε ασθενείς με άγχος υψηλού χαρακτηριστικού και νευροεκκινητικότητα98, καταστάσεις που συχνά συνοδεύουν την κατάθλιψη και σχετίζονται με αυξημένη φλεγμονή. Για παράδειγμα, οι αυξημένες συγκεντρώσεις από του στόματος IL-6 και του διαλυτού υποδοχέα TNFR 2 (επίσης γνωστό ως TNFRSF1B) σε απόκριση σε έναν δημόσιο λόγο άγχους συσχετίστηκαν σημαντικά με την ανταπόκριση του dACC σε μια εργασία κοινωνικής απόρριψης97. Επιπλέον, η αυξημένη έκφραση από του στόματος IL-6 σε απόκριση σε έναν παράγοντα άγχους κοινωνικής αξιολόγησης συσχετίστηκε σημαντικά με την ενεργοποίηση της αμυγδαλής, με άτομα που εμφάνισαν τις υψηλότερες ανταποκρίσεις IL-6 στο άγχος που αποδεικνύουν τη μεγαλύτερη συνδεσιμότητα εντός κυκλωμάτων απειλής, συμπεριλαμβανομένης της αμυγδαλής και dorsomedial προμετωπιαίο φλοιό, όπως μετράται με fMRI99. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτά τα δεδομένα είναι συνεπή με την κυκλοφορία μονοκυττάρων στην αμυγδαλή κατά τη διάρκεια της κοινωνικής κατάθλιψης σε ποντίκια 68.

Κίνδυνος και ανθεκτικότητα

Αυξημένη φλεγμονή και κίνδυνος κατάθλιψης

Σύμφωνα με την αναδυόμενη αναγνώριση ότι η φλεγμονή μπορεί να προκαλέσει κατάθλιψη σε ορισμένες υποομάδες ατόμων, επιδημιολογικές μελέτες σε δείγματα μεγάλων κοινοτήτων - καθώς και μικρότερα δείγματα ιατρικά ασθενών ατόμων - έχουν δείξει ότι η αυξημένη φλεγμονή χρησιμεύει ως παράγοντας κινδύνου για τη μελλοντική ανάπτυξη της κατάθλιψης. Για παράδειγμα, οι αυξημένες συγκεντρώσεις CRP περιφερικού αίματος και IL-6 βρέθηκαν να προβλέπουν σημαντικά καταθλιπτικά συμπτώματα μετά από 12 χρόνια παρακολούθησης στη μελέτη Whitehall II για πάνω από 3,000 άτομα, ενώ δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας καταθλιπτικών συμπτωμάτων και της επακόλουθης CRP αίματος και επίπεδα IL-6. Παρόμοια ευρήματα αναφέρθηκαν στην Αγγλική Διαμήκη Μελέτη της Γήρανσης στην οποία μια CRP> 100 mg L − 3 προέβλεπε καταθλιπτικά συμπτώματα και όχι αντίστροφα1. Αξίζει να σημειωθεί, ωστόσο, ορισμένες μελέτες δεν έχουν βρει καμία διαμήκη σχέση μεταξύ κατάθλιψης και φλεγμονής, και άλλες έχουν βρει ότι η κατάθλιψη οδηγεί σε αυξημένη φλεγμονή101. Άλλοι παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένη περιφερική φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένου του παιδικού και του τραύματος των ενηλίκων, έχουν επίσης αποδειχθεί ότι είναι προγνωστικοί για μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης κατάθλιψης102.

Τόσο γενετικοί όσο και επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να εξηγήσουν γιατί τα παιδικά ή ψυχικά τραύματα μπορούν να συμβάλουν στην υπερβολική ή επίμονη φλεγμονή και, τελικά, στην κατάθλιψη. Για παράδειγμα, οι πολυμορφισμοί στην CRP συσχετίστηκαν όχι μόνο με αυξημένες συγκεντρώσεις CRP στο περιφερικό αίμα, αλλά και με συμπτώματα μετατραυματικής διαταραχής άγχους, ιδιαίτερα αυξημένης διέγερσης, σε άτομα που εκτέθηκαν σε τραυματισμό32. Επιπλέον, οι αλληλεπιδράσεις γονιδίου-περιβάλλοντος έχουν βρεθεί ότι επηρεάζουν τη σοβαρότητα της κατάθλιψης σε απόκριση στο χρόνιο διαπροσωπικό στρες: τα άτομα που φέρουν πολυμορφισμούς στο IL1B που σχετίζονται με την υψηλότερη έκφραση της περιφερικής IL-1β εμφάνισαν πιο σοβαρά καταθλιπτικά συμπτώματα στο πλαίσιο διαπροσωπικού στρες το αλληλόμορφο κινδύνου IL1B105. Ομοίως, τα ποντίκια στα οποία τα λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος παρήγαγαν υψηλές συγκεντρώσεις IL-6 που προκλήθηκε από LPS ex νίνο πριν από την έκθεση σε στρες έδειξαν μειωμένη κοινωνική εξερεύνηση μετά από κοινωνικό στρες, ενώ ποντίκια που παρήγαγαν χαμηλά επίπεδα IL-6 πριν από την έκθεση στο στρες δεν παρουσίασαν συμπεριφορικές επιδράσεις απάντηση στην κοινωνική ήττα88. Αξιοσημείωτα, η υιοθετική μεταφορά προγονικών κυττάρων μυελού των οστών από ποντίκια που παράγουν υψηλά επίπεδα IL-6 ex vivo σε ποντίκια που παρήγαγαν χαμηλά επίπεδα IL-6, έκαναν αυτά τα πρώην ανθεκτικά στο στρες ζώα ευαίσθητα στις καταθλιπτικές επιδράσεις της κοινωνικής νόσου 88.

Οι επιγενετικές αλλαγές στα γονίδια που σχετίζονται με τη φλεγμονή μπορεί επίσης να επηρεάσουν τον κίνδυνο για κατάθλιψη και άγχος στο πλαίσιο του ψυχοκοινωνικού στρες. Πράγματι, η καλά τεκμηριωμένη συσχέτιση του παιδικού τραύματος με αυξημένη φλεγμονή συνδέεται με τις επιγενετικές αλλαγές που προκαλούνται από το στρες στο FKBP5, ένα γονίδιο που εμπλέκεται στην ανάπτυξη της κατάθλιψης και του άγχους καθώς και στην ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή 106. Η εξαρτώμενη από το τραύμα εξαρτώμενη απομεθυλίωση του DNA σε λειτουργικά στοιχεία απόκρισης γλυκοκορτικοειδών του FKBP5 βρέθηκε να σχετίζεται με μειωμένη ευαισθησία ανοσοκυττάρων του περιφερικού αίματος στις ανασταλτικές επιδράσεις της συνθετικής γλυκοκορτικοειδούς δεξαμεθαζόνης στην προκαλούμενη από LPS παραγωγή IL-6 in vitro106 . Σημειωτέον ότι η μειωμένη ενεργοποίηση των γονιδίων που ανταποκρίνονται στον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών σε συνδυασμό με την αυξημένη ενεργοποίηση των γονιδίων που ρυθμίζονται από το ΝΡ-κΒ έχει βρεθεί ότι είναι ένα «αποτύπωμα» των αποτελεσμάτων του χρόνιου στρες σε αρκετές μελέτες που εξετάζουν μια ποικιλία ψυχοκοινωνικών πιέσεων39,107.

Τ κυττάρων και ανθεκτικότητα στην κατάθλιψη

Μερικά από τα πιο ενδιαφέροντα στοιχεία σχετικά με το ρόλο του ανοσοποιητικού συστήματος στην κατάθλιψη προέρχονται από μελέτες που δείχνουν ότι τα Τ κύτταρα μπορούν να προστατεύσουν από το στρες και την κατάθλιψη στα εργαστηριακά ζώα. Για παράδειγμα, η υιοθετική μεταφορά Τ κυττάρων από ζώα που εκτέθηκαν σε χρόνιο κοινωνικό στρες ήττας οδήγησε σε έναν αντικαταθλιπτικό συμπεριφοριστικό φαινότυπο σε ποντίκια που δεν έλαβαν άγχος, η οποία συσχετίστηκε με μειωμένες προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες στον ορό, μετατόπιση προς νευροπροστατευτικό φαινότυπο M2 σε μικρογλοία και αυξημένη νευρογένεση στον ιππόκαμπο 108. Παρόμοια αποτελέσματα έχουν αναφερθεί μετά από οξύ στρες σε ποντίκια, όπου η μετανάστευση τεμαχίων Τ κυττάρων στο χοριοειδές πλέγμα ως αποτέλεσμα επαγωγής γλυκοκορτικοειδών του ενδοκυτταρικού μορίου προσκόλλησης 1 (ICAM1) στο χοριοειδές πλέγμα συσχετίστηκε με μειωμένη συμπεριφορά άγχους 109. Τα ποντίκια με εξασθενημένη απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών σε απόκριση του στρες ήταν άγχος prone109. Η ανοσοποίηση των ζώων με επιμονή άγχους με ειδικό για το CNS αντιγόνο αποκαθιστά την κυκλοφορία Τ κυττάρων στον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια του στρες και αναστρέφει την συμπεριφορά που μοιάζει με άγχος σε συνδυασμό με την αυξημένη νευρογενέση109. Η ανοσοποίηση με ένα ειδικό για το ΚΝΣ αντιγόνο επίσης εμπόδισε την κατάθλιψη που προκαλείται από στρες σε ποντίκια 110. Ο μηχανισμός με τον οποίο τα Τ κύτταρα επηρεάζουν την ανθεκτικότητα πιστεύεται ότι σχετίζεται με την παραγωγή του IL-4 εντός του μηνιγγικού χώρου. Μέσω των μέχρι τώρα μη χαρακτηρισμένων οδών, η IL-4 στη συνέχεια διεγείρει τα αστροκύτταρα για την παραγωγή BDNF και επίσης προάγει τη μετατροπή μηνιγγικών μονοκυττάρων και μακροφάγων από προφλεγμονώδη φαινότυπο M1 σε λιγότερο φλεγμονώδη φαινότυπο M2111. Η μετακίνηση των Τ κυττάρων σε όλο τον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένου του μηνιγγικού χώρου, έχει γίνει μια περιοχή ιδιαίτερου ενδιαφέροντος με την πρόσφατη περιγραφή ενός λεμφικού συστήματος του εγκεφάλου που μέχρι τώρα δεν είχε αναγνωρίσει το 112. Τα δεδομένα δείχνουν επίσης ότι τα TReg κύτταρα μπορεί να έχουν ένα ρόλο στη μείωση της φλεγμονής και στην υποστήριξη της νευρωνικής ακεραιότητας κατά τη διάρκεια του stress113. Παρόμοιες αναφορές έχουν χαρακτηρίσει Τ κύτταρα που ενεργοποιούνται με διέγερση του παρασυμπαθητικού νεύρου για να παράγουν ακετυλοχολίνη, η οποία μπορεί να αναστείλει την ενεργοποίηση του ΝΡ-κΒ συνδέοντας την υπομονάδα αΧΝΥΜΧ του νικοτινικού υποδοχέα ακετυλοχολίνης 7.

Σχετικά με την κατάθλιψη, ωστόσο, η απελευθέρωση περιφερειακών κυττάρων Τ σε απόκριση σε γλυκοκορτικοειδή έχει αποδειχθεί ότι έχει εξασθενίσει σε ασθενείς με κατάθλιψη, πιθανώς λόγω αντοχής στο γλυκοκορτικοειδές ως αποτέλεσμα γενετικά μεσολαβούμενων (για παράδειγμα, FKBP5) ή με μηχανισμών που προκαλούν φλεγμονή κατά του φλεγμονώματος που στοχεύουν το γλυκοκορτικοειδές υποδοχέα46,115. Επιπλέον, οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες και οι οδοί σηματοδοτήσεώς τους, συμπεριλαμβανομένου του p38 MAPK, έχουν άμεσες ανασταλτικές επιδράσεις στη λειτουργία του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών116. Επιπλέον, οι ασθενείς με κατάθλιψη έχουν αποδειχθεί ότι έχουν αυξημένο αριθμό κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή από περιφερικό αίμα, τα οποία αναστέλλουν τη λειτουργία Τ κυττάρων117. Σημειωτέον ότι η ενεργοποίηση του εμφυσήματος NLRP3 οδηγεί σε αυξημένη συσσώρευση μυελοειδών κατασταλτικών κυττάρων118. Μειωμένοι αριθμοί TReg κυττάρων περιφερικού αίματος και μειωμένες συγκεντρώσεις αντιφλεγμονωδών κυτοκινών στο αίμα, συμπεριλαμβανομένων των ΤΟΡβ και IL-10, έχουν επίσης αναφερθεί στην κατάθλιψη119. Έτσι, φαίνεται ότι οι ασθενείς με κατάθλιψη μπορεί να έχουν βλάβες στις νευροπροστατευτικές και αντιφλεγμονώδεις αποκρίσεις Τ κυττάρων.

Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι θεραπείες που ενισχύουν τέτοιες αποκρίσεις Τ κυττάρων θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς με κατάθλιψη. Παραδείγματα περιλαμβάνουν στρατηγικές ανοσοποίησης (με αντιγόνα του ΚΝΣ όπως συζητήθηκε παραπάνω) που προσελκύουν Τ κύτταρα στον εγκέφαλο ή χορήγηση βακτηρίων, όπως Mycobacterium vaccae ή παράσιτα που διεγείρουν αποκρίσεις κυττάρων TReg ή παραγωγή Τ κυττάρων IL-4 (REFS 14,109,110,120). Πράγματι, ο αποικισμός εγκύων φραγμάτων με ελμινθόν εξασθένησε την αύξηση του ιπποκαμπικού IL-1β σε νεογνικούς αρουραίους που μολύνθηκαν με βακτήρια και προστατεύει αυτά τα ζώα από την επακόλουθη ανάπτυξη μικροβιακής ευαισθητοποίησης και γνωστικής δυσλειτουργίας στην ενηλικίωση. Αυτή η επίδραση συνδυάστηκε με αυξημένη ex νίνο παραγωγή IL-4 και μειωμένη παραγωγή IL-1β και TNF με μακροφάγα σπλήνας σε απόκριση της διέγερσης LPS120. Τέλος, η διέγερση του νευρικού νεύρου θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την επαγωγή αντιφλεγμονωδών Τ κυττάρων που παράγουν ακετυλοχολίνη121. Αν και υπάρχουν πολλές στρατηγικές για την ενεργοποίηση αποκρίσεων αντιφλεγμονωδών Τ κυττάρων που συμπεριλαμβάνουν την επαγωγή κυττάρων TReg με χορήγηση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων 122, η πλειονότητα των προσεγγίσεων που συζητήθηκαν παραπάνω έχουν δεδομένα αποδεικτικών στοιχείων σε ζωικά μοντέλα κατάθλιψης. Παρόλα αυτά, η κλινική σημασία αυτών των προσεγγίσεων δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί με τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με κατάθλιψη.

Μεταφραστικές εκτιμήσεις

Η αυξανόμενη κατανόησή μας για το πώς οι φλεγμονώδεις διεργασίες συμβάλλουν στην κατάθλιψη, σε συνδυασμό με την αυξανόμενη απογοήτευση για την έλλειψη ανακάλυψης νέων αντικαταθλιπτικών, έχουν προκαλέσει το ενδιαφέρον για την πιθανότητα ότι διάφορες κατηγορίες αντιφλεγμονωδών φαρμάκων ή άλλων αντιφλεγμονωδών στρατηγικών (όπως συζητήθηκε παραπάνω) μπορεί να έχει υπόσχεση ως καινοτόμα αντικαταθλιπτικά «για όλες τις χρήσεις». Δυστυχώς, φαίνεται ότι οι αντιφλεγμονώδεις παράγοντες μπορούν να επιδείξουν αποτελεσματική αντικαταθλιπτική δράση μόνο σε υποομάδες ασθενών που εμφανίζουν ενδείξεις αυξημένης περιφερικής φλεγμονής, για παράδειγμα άτομα με ιατρικές παθήσεις όπως οστεοαρθρίτιδα και ψωρίαση που χαρακτηρίζονται από αυξημένα επίπεδα περιφερικής φλεγμονής και ασθενείς με κατάθλιψη με αυξημένους φλεγμονώδεις δείκτες 29,30. Επιπλέον, σε ασθενείς με κατάθλιψη που δεν εμφανίζουν αυξημένα περιφερειακά επίπεδα φλεγμονής, οι αντιφλεγμονώδεις θεραπείες μπορεί στην πραγματικότητα να επηρεάσουν τις αποκρίσεις του εικονικού φαρμάκου που συμβάλλουν στην αποτελεσματικότητα όλων των γνωστών αντικαταθλιπτικών τρόπων123. Στη μοναδική μέχρι σήμερα μελέτη που εξέτασε την αντικαταθλιπτική δράση ενός ανταγωνιστή κυτοκίνης σε ιατρικά υγιείς ενήλικες με ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη, η μετα-hoc ανάλυση αποκάλυψε μια σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ των βασικών επιπέδων της περιφερικής φλεγμονής και της επακόλουθης αντικαταθλιπτικής απόκρισης στον αναστολέα του TNF infliximab30. Σε ασθενείς με βασικές συγκεντρώσεις CRP στο πλάσμα ≥5 mg L − 1, το infliximab ξεπέρασε το εικονικό φάρμακο με μέγεθος δράσης παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε μελέτες τυπικών αντικαταθλιπτικών. Οι ασθενείς με CRP> 3 mg L − 1, η τυπική αποκοπή για υψηλή φλεγμονή, παρουσίασαν επίσης διαχωρισμό από το εικονικό φάρμακο. Σημειωτέον, αυτό το τελευταίο εύρημα μαζί με δεδομένα που καταδεικνύουν τη συνάφεια ενός CRP> 3 mg L − 1 με το μεταβλητό κύκλωμα ανταμοιβής και τον μεταβολισμό του γλουταμινικού στην κατάθλιψη, καθώς και την πρόβλεψη των επακόλουθων καταθλιπτικών επεισοδίων (που περιγράφονται παραπάνω) ευθυγραμμίζονται καλά με άλλες ασθένειες στις οποίες CRP> 3 mg L − 1 σχετίζεται με την πρόβλεψη και την παθολογία, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών παθήσεων και του διαβήτη. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η διακοπή της υψηλής φλεγμονής στην κατάθλιψη μπορεί να είναι συνεπής με άλλες διαταραχές (BOX 2). Είναι σημαντικό, ωστόσο, σε ασθενείς με χαμηλότερα επίπεδα φλεγμονής, ο αποκλεισμός του TNF με infliximab εξασθένισε στην πραγματικότητα την απόκριση του εικονικού φαρμάκου30, υποδηλώνοντας ότι οι αντιφλεγμονώδεις θεραπείες σε ασθενείς χωρίς φλεγμονή μπορεί να είναι επιζήμιες, επισημαίνοντας την αυξανόμενη αναγνώριση ότι το ανοσοποιητικό σύστημα έχει σημαντικό ρόλο αρκετές διαδικασίες κεντρικές στη νευρωνική ακεραιότητα.

Οδηγίες για αντιφλεγμονώδεις κλινικές δοκιμές κατά την κατάθλιψη

Με βάση τη βιβλιογραφία των ζώων και της ανθρώπινης βιβλιογραφίας σχετικά με τις επιδράσεις των κυτοκινών στον εγκέφαλο, οι ακόλουθες κατευθυντήριες γραμμές μπορούν να ενημερώσουν κλινικές δοκιμές που έχουν σχεδιαστεί για να εξετάσουν την υπόθεση της κατάθλιψης κυτοκίνης.

  • Η φλεγμονή εμφανίζεται μόνο σε υποομάδες ασθενών με κατάθλιψη30. Οι κλινικές δοκιμές πρέπει να εμπλουτιστούν για πληθυσμούς ασθενών με ενδείξεις αυξημένης φλεγμονής, ιδιαίτερα εκείνων που αναγνωρίζονται από μια C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP)> 3 mg L − 1, η οποία έχει αποδειχθεί ότι χαρακτηρίζει τους ασθενείς με κατάθλιψη με κύκλωμα αλλαγής ανταμοιβής και αυξημένο γλουταμικό βασικό γάγγλια , καθώς και εκείνοι που έχουν δείξει ανταπόκριση στη θεραπεία κατά της κυτοκίνης30,84,95.
  • Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορεί να βλάψουν τους ασθενείς χωρίς αυξημένη φλεγμονή. Οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες και η έμφυτη ανοσοαπόκριση έχουν κεντρικούς ρόλους στη συναπτική πλαστικότητα, την νευρογένεση, τη μακροχρόνια δυναμική (η οποία είναι μια θεμελιώδης διαδικασία στη μάθηση και τη μνήμη) και ενδεχομένως η αντικαταθλιπτική απόκριση123,128.
  • Οι πρωταρχικές μεταβλητές της συμπεριφοράς της συμπεριφοράς πρέπει να περιλαμβάνουν μέτρα ανδεονίας και άγχους. Οι μελέτες για τη νευροαπεικόνιση σε συνδυασμό με μελέτες που πραγματοποιούν διάφορες φλεγμονώδεις διεγέρσεις, όπως η φλεγμονώδης κυτοκίνη ιντερφερόνη-α, ενδοτοξίνη και τυφοειδής εμβολιασμός, αποκάλυψαν ότι η φλεγμονή στοχεύει νευροκυκλώματα στον εγκέφαλο που ρυθμίζουν τα κίνητρα και την ανταμοιβή, καθώς και το άγχος, την διέγερση και το alarm35. Επιπλέον, αυτά τα συμπτώματα έχουν αποδειχθεί ότι ανταποκρίνονται στη θεραπεία αντι-κυτοκινών σε περιορισμένες μελέτες.
  • Φάρμακα τα οποία στοχεύουν ειδικά τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες και / ή τις οδούς σηματοδότησης τους είναι προτιμότερα. Η πλειοψηφία των κλινικών μελετών μέχρι σήμερα έχει χρησιμοποιήσει αντιφλεγμονώδη φάρμακα (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και μινοκυκλίνη, ένα αντιβιοτικό τετρακυκλίνης) που έχουν πολλά εκτός στόχου αποτελέσματα καθιστώντας τα υπάρχοντα δεδομένα σχετικά με τη δοκιμή της υπόθεσης κυτοκίνης κατάθλιψης δύσκολο να ερμηνεύσουν το 31 .
  • Η εμπλοκή στόχου πρέπει να δημιουργηθεί στην περιφέρεια και τελικά στον εγκέφαλο. Οι δείκτες πρωτεϊνικής και γονιδιακής έκφρασης της φλεγμονής στο περιφερικό αίμα μπορούν να χρησιμεύσουν ως συναφή πληρεξούσια για τη φλεγμονή στον εγκέφαλο129, ειδικά δεδομένες ενδείξεις της εμπορίας ενεργοποιημένων περιφερικών ανοσοκυττάρων στον εγκέφαλο σε πειράματα που προκαλούνται από ζωικά μοντέλα κατάθλιψης. Οι σχετικές θεραπευτικές παρεμβάσεις θα πρέπει να μειώνουν τους περιφερειακούς φλεγμονώδεις δείκτες σε συνεννόηση με τη βελτίωση των συγκεκριμένων καταθλιπτικών συμπτωμάτων. Οι συνδέτες νευροαπεικόνισης πρωτεΐνης μετατόπισης μπορούν τελικά να χρησιμεύσουν ως άμεσες μετρήσεις νευροφλεγμονής και της αναστολής της από αντιφλεγμονώδεις θεραπείες σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές ΧΝΥΜΧ.

Τελειώνουμε προσφέροντας την ισορροπημένη προοπτική ότι οι αντιφλεγμονώδεις θεραπείες είναι απίθανο να είναι αντικαταθλιπτικά φάρμακα γενικής χρήσης. Ίσως θεωρούμε ότι τα τυπικά αντικαταθλιπτικά είναι αντικειμενοφόρα φάρμακα, διότι ποτέ δεν κατορθώσαμε να αναπτύξουμε προγνωστικούς βιοδείκτες που θα μας ενημερώνουν αξιόπιστα για το ποιος θα ανταποκριθεί σε οποιοδήποτε συγκεκριμένο παράγοντα. Αν ναι, τότε βλέπουμε αυτούς τους πράκτορες ως γενικό σκοπό, όχι επειδή είναι αληθινό, αλλά από ελπίδα και άγνοια. Έτσι, αντί να είναι αρνητικό, ίσως το εύρημα ότι βασικοί φλεγμονώδεις βιοδείκτες όπως η CRP μπορούν να προβλέψουν την επακόλουθη συμπτωματική απάντηση στις αντιφλεγμονώδεις στρατηγικές είναι στην πραγματικότητα η πιο θετική εξέλιξη μέχρι στιγμής στην προσπάθειά μας να κατανοήσουμε πώς μπορεί να είναι το ανοσοποιητικό σύστημα αξιοποιηθεί για να βελτιώσει τη θεραπεία της κατάθλιψης.

Dr-Jimenez_White-Coat_01.png

Ο Δρ. Alex Jimenez's Insight

Όταν πιάσετε ένα κρύο, ορισμένα συμπτώματα προκαλούνται από φλεγμονώδεις δείκτες που απελευθερώνονται ως απόκριση σε ασθένεια. Ενώ το φτάρνισμα, ο βήχας και ο πονόλαιμος χρησιμεύουν ως τα πιο «προφανή» σημάδια που μπορεί να είναι άρρωστοι, αυτό που πραγματικά σας κρατάει στο κρεβάτι όταν έχετε κρύο είναι η συνοδεία κόπωση, αδιαθεσία, απώλεια όρεξης, αλλαγή στον ύπνο, αυξημένη αντίληψη του πόνου και της απόπλυσης. Αυτά τα συμπτώματα είναι παρόμοια με τη μεγάλη ποικιλία συμπτωμάτων που ορίζουν την κατάθλιψη. Πολλές έρευνες έχουν αποδείξει ότι μπορεί να εμφανιστεί κατάθλιψη λόγω της φλεγμονώδους αντίδρασης στην ασθένεια, όπως συμβαίνει και με την κοινή πάθηση. Η σύνδεση μεταξύ φλεγμονής και κατάθλιψης έχει εδώ και καιρό υποστηριχθεί μεταξύ των επαγγελματιών του τομέα της υγείας και των ερευνητών, όπου νέα στοιχεία θα μπορούσαν να ανοίξουν τις πόρτες σε πρόσθετες θεραπευτικές προσεγγίσεις οι οποίες θα μπορούσαν να συμβάλουν στην καλύτερη διαχείριση αυτού του ζητήματος υγείας.

Συμπέρασμα

Σε προγονικές περιόδους, η ενσωμάτωση φλεγμονωδών αποκρίσεων και συμπεριφορών αποφυγής και συναγερμού παρείχε ένα εξελικτικό πλεονέκτημα στη διαχείριση του μικροβιακού κόσμου. Λόγω της απουσίας της χρονικής επίδρασης των συναφών οργανισμών που ήταν εκτεθειμένοι σε περιβάλλοντα όπου εξελίχθηκαν οι άνθρωποι, η φλεγμονώδης προκατάληψη του ανθρώπινου είδους στον πολιτισμένο κόσμο ασχολείται όλο και περισσότερο με τον πολύπλοκο κόσμο των ψυχοκοινωνικών αλληλεπιδράσεων και το αναπόφευκτο άγχος που δημιουργεί. Απαντώντας σε αυτές τις αποστειρωμένες προσβολές με ενεργοποίηση του φλεγμονώματος και κινητοποίηση μυελοειδών κυττάρων στον εγκέφαλο, η προκύπτουσα απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών προσκρούει στους νευροδιαβιβαστές και τα νευροδιαβιβαστικά να οδηγήσουν σε συμπεριφορές που δεν είναι κατάλληλες για λειτουργία στη σύγχρονη κοινωνία. Αυτό το αναπόφευκτο του εξελικτικού παρελθόντος μας είναι εμφανές στα υψηλά ποσοστά κατάθλιψης που παρατηρούνται σήμερα στην κοινωνία. Υπάρχει επίσης μια αυξανόμενη αναγνώριση των μηχανισμών ελαστικότητας που προκύπτουν από την αναδυόμενη κατανόηση των νευροπροστατευτικών αποτελεσμάτων μιας ποικιλίας αποκρίσεων Τ κυττάρων που κυμαίνονται από τελεστικά κύτταρα Τ που παράγουν IL-4 σε κύτταρα TReg με αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Η καλύτερη κατανόηση αυτών των νευροπροστατευτικών οδών και των φλεγμονωδών μηχανισμών - από τη φλεγμονώδη ενεργοποίηση έως τη διακίνηση κυττάρων στον εγκέφαλο - που λειτουργούν σε ασθενείς με κατάθλιψη μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων αντι-καταθλιπτικών θεραπειών.

Για γλωσσάρι και υποσημειώσεις επισκεφθείτε: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542678/

Κατανόηση των φυτοανανοϊνοειδών

Η ανακάλυψη του ενδοκυνανινοειδούς συστήματος του οργανισμού στα 1980s παρείχε στους ερευνητές μια εντελώς νέα προοπτική για τις χημικές ουσίες στη μαριχουάνα και την κάνναβη που είχε προηγουμένως αναγνωριστεί πριν από χρόνια, συμπεριλαμβανομένου του τρόπου με τον οποίο τα χημικά αυτά προϊόντα αλληλεπιδρούν με ένα ισχυρό ρυθμιστικό σύστημα Το ανθρώπινο σώμα. Ο τίτλος που δόθηκε σε αυτές τις χημικές ουσίες ήταν φυτοταναβινοειδή, που σημαίνει "φυτό" για φυτική ζωή. Πάνω από 40 φυτοανανοϊνοειδή εντοπίζονται στη μαριχουάνα και την κάνναβη. Το ψυχοδραστικό φυτοταναβινοειδές στη μαριχουάνα, την τετραϋδροκανναβινόλη ή την THC, αντιπροσωπεύει μόνο ένα από τα πολλά φυτοταναβινοειδή που τώρα μελετάται εκτενώς για τα πολυάριθμα οφέλη για την υγεία. Όσο περισσότερο η επιστήμη μαθαίνει για τις ευρείες επιδράσεις του ECS στην ενθάρρυνση της υγείας του εγκεφάλου, στη βελτίωση της ανοσολογικής λειτουργίας, στη διατήρηση μιας υγιούς φλεγμονώδους αντίδρασης και στην προώθηση της υγείας του GI, της γονιμότητας, της υγείας των οστών και πολλά άλλα, στην τοποθέτηση αυτών των φυτοταναβινοειδών στη φύση και στην εκμάθηση του τρόπου με τον οποίο επηρεάζουν την ανθρώπινη υγεία. Λόγω αυτού του ευρέως διαδεδομένου ενδιαφέροντος, έχουν εντοπιστεί φυτοταναβινοειδή σε πολλά φυτά εκτός των ειδών κάνναβης. για παράδειγμα, τα φυτά όπως το γαρίφαλο, το μαύρο πιπέρι, η Echinacea, το ginseng, το μπρόκολο και τα καρότα, όλα περιέχουν φυτοανανοϊνοειδή.

Φυτοταναβινοειδή σε κάνναβη

Παρόλο που η πλειοψηφία των ανθρώπων έχει ακούσει τώρα για την κανναδιόλη (CBD), είναι μόνο ένα από τα μέρη των συστατικών της κάνναβης που αλληλεπιδρούν με το ECS. Δύο άλλα αξιοσημείωτα φυτοταναβινοειδή περιλαμβάνουν:

Cannabichromene (CBC)

Η CBC αναλύθηκε αρχικά στα 1980s καθώς βρέθηκε ότι ρυθμίζει φυσιολογική φλεγμονώδη απόκριση σε μοντέλο αρουραίου. Πιο πρόσφατα, η ΚΓΚ έχει αποδειχθεί ότι προάγει την υγεία του εγκεφάλου, την υγεία του δέρματος και διατηρεί την κανονική κινητικότητα στον πεπτικό σωλήνα.

Cannabigerol (ΕΤΕ)

Η CBG έχει μελετηθεί όλο και περισσότερο για την ικανότητά της να υποστηρίζει την υγεία του νευρικού συστήματος. Το CBG έχει πολλαπλούς ρόλους από το ECS, όπως η παρεμπόδιση της επαναπρόσληψης του ανανδαμιδίου, ενός εξαιρετικά ευεργετικού ενδοκανναβινοειδούς που παράγουμε μέσα στα σώματά μας. Το CBG μπορεί επίσης να παρέχει βοήθεια για την ανοσοποιητική λειτουργία, την υγεία του δέρματος και μια θετική διάθεση. Το CBG βρίσκεται συνήθως σε πολύ υψηλότερες συγκεντρώσεις στη βιομηχανική κάνναβη παρά στη μαριχουάνα.

Φυτοταναβινοειδή σε άλλες καλλιέργειες

Υπάρχει επίσης διεξαγόμενη έρευνα για την ανακάλυψη φυτοκαναβιοειδών σε πολλά άλλα φυτά. Ορισμένες από αυτές περιλαμβάνουν:

Βήτα-καρυοφιλίνη (BCP)

Παρόλο που το BCP βρίσκεται από τα λουλούδια και τα φύλλα κάνναβης, καθώς μόνο το στελέχιο κάνναβης χρησιμοποιείται σε συμπληρώματα διατροφής, ακόμη και το περιεχόμενο BCP χάνεται. Όμως, το BCP περιέχεται σε πολλά άλλα φυτά, όπως τα σκελίδες και το μαύρο πιπέρι. Το BCP δεσμεύεται στον υποδοχέα κανναβινοειδούς CB2 στο σώμα και με αυτόν τον τρόπο βοηθά στη διατήρηση μιας υγιούς φλεγμονώδους αντίδρασης και προωθεί τη συνολική υγεία του πεπτικού συστήματος, του δέρματος και της ηπατικής νόσου.

Diindolylmethane (DIM)

Το DIM είναι μια ένωση που δημιουργούμε στο σώμα μας όταν τρώμε σταυροειδείς λαχανικά όπως το μπρόκολο, το κουνουπίδι, το λάχανο και τα λάχανα Βρυξελλών. Το DIM είναι επίσης ένα άμεσα διαθέσιμο διατροφικό συμπλήρωμα. Όπως το βήτα-καρυοφυλλένιο, το DIM δεσμεύεται στον υποδοχέα κανναβινοειδών CB2. Δεδομένου ότι το ανοσοποιητικό σύστημα είναι πλούσιο σε υποδοχείς CB2, αυτό μπορεί να αποσαφηνίσει τα ανοσο-υποστηρικτικά οφέλη για την υγεία των τροφίμων.

Αλκυλαμίδια

Βρίσκονται στο γνωστό βότανο Echinacea, αλκυλαμίδια ενδιαφέρονται επίσης για το μέρος τους στο ECS. Αυτές οι μοναδικές ενώσεις δρουν στον υποδοχέα κανναβινοειδούς CB2 για να ρυθμίζουν τη σύνθεση κυτοκίνης και επίσης να υποστηρίζουν την ανοσολογική λειτουργία. Αυτή η δραστηριότητα βοηθά πιθανώς να αποσαφηνίσει κάποιες από τις κοινές χρήσεις της Echinacea.

falcarinol

Βρίσκονται σε καρότα, σέλινο, μαϊντανό, και Panax ginseng, αυτή η ενδιαφέρουσα ένωση μπορεί να μην χρειάζεται να αγγίξει. Η φαλκαρινόλη δεσμεύεται στον υποδοχέα κανναβινοειδούς CB1, ο οποίος έχει επίσης την αντίστροφη επίδραση του αντιανταμιδίου, ότι το κανναβινοειδές το σώμα μας κάνει να δεσμεύεται στον υποδοχέα. Λόγω αυτής της τάσης, η φλαρκαρνόλη μπορεί να προκαλέσει μια αλλεργική δερματική αντίδραση που θεωρείται επειδή εμποδίζει το δικό μας ECS να ρυθμίζει την τοπική φλεγμονή.

yangonin

Αυτό το φυτοταναβινοειδές, που βρίσκεται από το φυτό Kava (Piper methysticum), δεσμεύεται με υποδοχείς κανναβινοειδών CB1 και δρα επίσης στους υποδοχείς GABA στο νευρικό σύστημα. Παρόλο που η yangonin φαίνεται να προάγει τη χαλάρωση και να ρυθμίζει τις αντιδράσεις στο άγχος, μπορεί επίσης να είναι κακό για το συκώτι.

Η κατανόηση του endocannabinoid συστήματος αναπτύσσεται γρήγορα. Καθώς η γνώση αυτή διευρύνεται, η επιστήμη θα συνεχίσει να βρίσκει περισσότερα φυτοταναβινοειδή σε φυτά και τρόφιμα που είναι χρήσιμα για την υποστήριξη της υγείας με πολλούς τρόπους.

Εν κατακλείδι, Πολλές ερευνητικές μελέτες έχουν βρει μια σχέση μεταξύ φλεγμονωδών οδών και νευροκυκλωμάτων στον εγκέφαλο, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μια ποικιλία συμπεριφορικών αποκρίσεων, όπως η αποφυγή και ο συναγερμός, ωστόσο, αυξανόμενα στοιχεία έχουν δείξει ότι η χρόνια φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε κατάθλιψη. Η κατάθλιψη είναι μια εξουθενωτική διαταραχή που αντιστοιχεί σε μια από τις κύριες αιτίες αναπηρίας παγκοσμίως. Το παραπάνω άρθρο περιγράφει τη σχέση μεταξύ φλεγμονής και κατάθλιψης. Νέες πληροφορίες σχετικά με τα αποτελέσματα των ερευνητικών μελετών θα μπορούσαν να ανοίξουν τις δυνατότητες για νέες θεραπείες για τη θεραπεία της κατάθλιψης, μεταξύ άλλων σχετικών θεμάτων υγείας. Επιπλέον, η κατανόηση του ρόλου των φυτοκανναβινοειδών στο ανθρώπινο σώμα μπορεί να λειτουργήσει ως μια άλλη θεραπευτική προσέγγιση για τη φλεγμονή που σχετίζεται με την κατάθλιψη. Πληροφορίες που αναφέρονται από το Εθνικό Κέντρο Πληροφοριών Βιοτεχνολογίας (NCBI). Το πεδίο των πληροφοριών μας περιορίζεται σε χειροπρακτική, καθώς και σε τραυματισμούς και καταστάσεις της σπονδυλικής στήλης. Για να συζητήσετε το θέμα, μη διστάσετε να ρωτήσετε τον Δρ Jimenez ή να επικοινωνήσετε μαζί μας στο 915-850-0900 .

Επιμελείται από τον Δρ Alex Jimenez

 

1. Παγκόσμιο Συνέδριο Σκοπιμότητας Μελέτης 2013 Συνεργάτες. Παγκόσμια, περιφερειακή και εθνική επίπτωση, επικράτηση και έτη ζωής με αναπηρία για οξείες και χρόνιες ασθένειες και τραυματισμούς του 301 στις χώρες 188, 1990-2013: μια συστηματική ανάλυση για τη Μελέτη για το Παγκόσμιο Βάρος της Νόσου 2013. Νυστέρι. 2015, 386: 743-800. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
2. Rush AJ, et αϊ. Οξείες και μακροπρόθεσμες εκβάσεις σε υποβαθμισμένους εξωτερικούς ασθενείς που απαιτούν ένα ή περισσότερα βήματα θεραπείας: μια αναφορά STAR * D. Am J Ψυχιατρική. 2006, 163: 1905-1917. [PubMed]
3. Pace TW, et αϊ. Αυξημένες φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκαλούνται από στρες σε αρσενικούς ασθενείς με μεγάλη κατάθλιψη και αυξημένο στρες πρώιμης ζωής. Am J Ψυχιατρική. 2006, 163: 1630-1633. [PubMed]
4. Οι Bierhaus Α, et αϊ. Ένας μηχανισμός μετατροπής του ψυχοκοινωνικού στρες σε ενεργοποίηση μονοπύρηνων κυττάρων. Proc Natl Acad Sci USA. 2003, 100: 1920-1925. Αυτή η μελέτη είναι μία από τις πρώτες επιδείξεις ότι ένας ψυχολογικός παράγοντας καταπόνησης θα μπορούσε να ενεργοποιήσει θεμελιώδεις φλεγμονώδεις οδούς σηματοδότησης (δηλαδή, NF-κΒ) σε ανθρώπινα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
5. Aschbacher Κ, et αϊ. Η διατήρηση μιας θετικής προοπτικής κατά τη διάρκεια της οξείας πίεσης προστατεύει από την προ-φλεγμονώδη αντιδραστικότητα και τα μελλοντικά συμπτώματα κατάθλιψης. Brain Behav Immun. 2012, 26: 346-352. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
6. Raison CL, Miller ΑΗ. Η εξελικτική σημασία της κατάθλιψης στην άμυνα του παθογόνου υποδοχής (PATHOS-D) Mol Psychiatry. 2013, 18: 15-37. Αυτή η θεωρητική πραγματεία προτείνει ότι η κατάθλιψη, αντί να είναι μια ακατάλληλη απάντηση στην ψυχοκοινωνική πρόκληση, είναι η ανάπτυξη ενός εξελικτικού πλεονεκτήματος που παρέχεται από μια διασταύρωση μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και του εγκεφάλου για να επιβιώσουν οι προγονικές προκλήσεις από παθογόνα και αρπακτικά ζώα. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
7. Watson PJ, Andrews PW. Προς μια αναθεωρημένη εξελικτική προσαρμογή της κατάθλιψης: η υπόθεση της κοινωνικής ναυσιπλοΐας. J Επηρεάζει τη διαταραχή. 2002, 72: 1-14. [PubMed]
8. Kinney DK, Tanaka M. Μια εξελικτική υπόθεση της κατάθλιψης και των συμπτωμάτων της, της προσαρμοστικής της αξίας και των παραγόντων κινδύνου. J Nerv Ment Dis. 2009, 197: 561-567. [PubMed]
9. Slavich GM, Irwin MR. Από το άγχος στη φλεγμονή και τη μεγάλη καταθλιπτική διαταραχή: μια κοινωνική θεωρία μεταγωγής σήματος της κατάθλιψης. Psychol Bull. 2014, 140: 774-815. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
10. Seedat S, et αϊ. Διακρατικές ενώσεις μεταξύ των διακρίσεων λόγω φύλου και ψυχικών διαταραχών στις έρευνες της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας για την έρευνα για την ψυχική υγεία Arch Gen Psychiatry. 2009, 66: 785-795. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
11. Moieni Μ, et αϊ. Διαφορές φύλου στις καταθλιπτικές και κοινωνικοεπιχειρησιακές αντιδράσεις σε μια φλεγμονώδη πρόκληση: επιπτώσεις για τις διαφορές φύλου στην κατάθλιψη. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2015, 40: 1709-1716. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
12. Udina Μ, et αϊ. Η προκαλούμενη από ιντερφερόνη κατάθλιψη στη χρόνια ηπατίτιδα C: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. J Clin Psychiatry. 2012, 73: 1128-1138. [PubMed]
13. Raison CL, Lowry CA, Rook GA. Φλεγμονή, εξυγίανση και ανησυχία: απώλεια επαφής με συνδιεγερμένους, ανεκτικούς μικροοργανισμούς και παθοφυσιολογία και θεραπεία μεγάλης κατάθλιψης. Arch Gen Psychiatry. 2010, 67: 1211-1224. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
14. Rook GA, Lowry CA, Raison CL. Υγιεινή και άλλες επιδράσεις της πρώιμης παιδικής ηλικίας στην επακόλουθη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Brain Res. 2015, 1617: 47-62. [PubMed]
15. Yirmiya R, et αϊ. Ασθένεια, κυτοκίνες και κατάθλιψη. Ann ΝΥ Acad Sci. 2000, 917: 478-487. [PubMed]
16. Miller ΑΗ, Maletic V, Raison CL. Φλεγμονή και δυσαρέσκεια: ο ρόλος των κυτοκινών στην παθοφυσιολογία της μείζονος κατάθλιψης. Biol Psychiatry. 2009, 65: 732-741. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
17. Maes M. Μεγάλη κατάθλιψη και ενεργοποίηση του συστήματος φλεγμονώδους απόκρισης. Adv Exp Med Biol. 1999, 461: 25-46. [PubMed]
18. Brambilla Ρ, et αϊ. Αυξημένη υπογραφή M1 / μειωμένη υπογραφή M2 και σημεία μετατόπισης Th1 / Th2 σε χρόνιους ασθενείς με διπολική διαταραχή, αλλά όχι σε άτομα με σχιζοφρένεια. Transl Psychiatry. 2014: 4: e406. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
19. Drago Α, Crisafulli C, Calabro Μ, Serretti Α. Ανάλυση πορείας εμπλουτισμού. Το φλεγμονώδες γενετικό υπόβαθρο στη διπολική διαταραχή. J Επηρεάζει τη διαταραχή. 2015, 179: 88-94. [PubMed]
20. Οι Mostafavi S, et αϊ. Τύποι Ι γονιδίων σηματοδότησης ιντερφερόνης σε υποτροπιάζουσα μείζονα κατάθλιψη: αυξημένη έκφραση που ανιχνεύεται με αλληλούχιση RNA πλήρους αίματος. Mol Psychiatry. 2013, 19: 1267-1274. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
21. Maes M. Απόδειξη για ανοσοαπόκριση σε μείζονα κατάθλιψη: μια ανασκόπηση και μια υπόθεση. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1995, 19: 11-38. Σε αντίθεση με προηγούμενες θεωρίες που εστιάζονταν κυρίως σε μειωμένες αποκρίσεις Τ κυττάρων σε μιτογόνα ερεθίσματα, αυτή είναι μία από τις πρώτες εργασίες που υποδηλώνουν ότι ένα ενεργοποιημένο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να έχει κάποιο ρόλο στην αιτιολογία της κατάθλιψης. [PubMed]
22. Bufalino C, Hepgul Ν, Aguglia Ε, Pariante CM. Ο ρόλος των ανοσολογικών γονιδίων στη σχέση μεταξύ της κατάθλιψης και της φλεγμονής: μια ανασκόπηση πρόσφατων κλινικών μελετών. Brain Behav Immun. 2012, 31: 31-47. [PubMed]
23. Οι Capuron L, et αϊ. Νευρο-συμπεριφορικές επιδράσεις της ιντερφερόνης-α σε ασθενείς με καρκίνο: φαινομενολογία και απόκριση παροξετίνης στις διαστάσεις των συμπτωμάτων. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2002, 26: 643-652. [PubMed]
24. Reichenberg Α, et αϊ. Συναισθηματικές και γνωστικές διαταραχές που σχετίζονται με κυτοκίνες στους ανθρώπους. Arch Gen Psychiatry. 2001, 58: 445-452. [PubMed]
25. Bonaccorso S, et αϊ. Αυξημένες καταθλιπτικές βαθμολογίες σε ασθενείς με ηπατίτιδα C που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία με βάση ιντερφερόνη-α σχετίζονται με μεταβολές που προκαλούνται από ιντερφερόνη-α στο σεροτονινεργικό σύστημα. J Clin Psychopharmacol. 2002, 22: 86-90. [PubMed]
26. Harrison ΝΑ, et αϊ. Η φλεγμονή προκαλεί μεταβολές της διάθεσης μέσω αλλοιώσεων της υπογενετικής δραστηριότητας της κυτταρίτιδας και της μεσο-λεκιθικής συνδετικότητας. Biol Psychiatry. 2009, 66: 407-414. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
27. Tyring S, et αϊ. Etanercept και κλινικές εκβάσεις, κόπωση και κατάθλιψη στην ψωρίαση: διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙΙ. Νυστέρι. 2006, 367: 29-35. [PubMed]
28. Οι Abbott R, et αϊ. Θεραπεία αναστολέα παράγοντα νέκρωσης όγκων-χρόνιας σωματικής νόσου: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της επίδρασης στην κατάθλιψη και το άγχος. J Psychosom Res. 2015, 79: 175-84. [PubMed]
29. Kohler Ο, et αϊ. Επίδραση της αντιφλεγμονώδους θεραπείας στην κατάθλιψη, τα καταθλιπτικά συμπτώματα και τις ανεπιθύμητες ενέργειες: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών. JAMA Ψυχιατρική. 2014, 71: 1381-1391. [PubMed]
30. Raison CL, et αϊ. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή του ανταγωνιστή του παράγοντα νέκρωσης όγκου infliximab για κατάθλιψη ανθεκτική στη θεραπεία: ο ρόλος των βασικών φλεγμονωδών βιοδεικτών. JAMA Ψυχιατρική. 2013, 70: 31-41. Αυτή η αναφορά περιγράφει τα αποτελέσματα της πρώτης διπλής-τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο δοκιμής ενός μονοκλωνικού αντισώματος κατά του TNF για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης, υποδεικνύοντας ότι μόνο οι ασθενείς με κατάθλιψη που έχουν υψηλά επίπεδα φλεγμονής ανταποκρίνονται στον ανταγωνισμό των κυτοκινών. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
31. Miller ΑΗ, Raison CL. Υπάρχουν αντιφλεγμονώδεις θεραπείες βιώσιμες θεραπείες για ψυχιατρικές διαταραχές; όπου το καουτσούκ συναντά το δρόμο. JAMA Ψυχιατρική. 2015, 72: 527-528. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
32. Οι Michopoulos V, et αϊ. Σύνδεση γενετικής παραλλαγής CRP και επιπέδου CRP με αυξημένα συμπτώματα PTSD και φυσιολογικές αποκρίσεις σε άμαχο πληθυσμό με υψηλά επίπεδα τραύματος. Am J Ψυχιατρική. 2015, 172: 353-362. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
33. Fernandes BS, et αϊ. Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη αυξάνεται στη σχιζοφρένεια αλλά δεν μεταβάλλεται από τα αντιψυχωσικά: μετα-ανάλυση και επιπτώσεις. Mol Psychiatry. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.87. [PubMed]
34. Morris SE, Cuthbert ΒΝ. Κριτήρια πεδίου έρευνας: γνωστικά συστήματα, νευρικά κυκλώματα και διαστάσεις συμπεριφοράς. Διαλόγοι Clin Neurosci. 2012, 14: 29-37. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
35. Miller ΑΗ, Haroon Ε, Raison CL, Felger JC. Στόχοι κυτοκίνης στον εγκέφαλο: επίδραση στους νευροδιαβιβαστές και νευροκυκλώματα. Πατήστε άγχος. 2013, 30: 297-306. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
36. Cattaneo Α, et αϊ. Το προφίλ έκφρασης των υποψήφιων γονιδίων που σχετίζεται με την ανταπόκριση των αντικαταθλιπτικών στη μελέτη GENDEP: διαφοροποίηση μεταξύ των «προγνωστικών» και των μακροχρόνιων «στόχων» της Νευροψυχοφαρμακολογίας. 2013, 38: 377-385. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
37. Eurelings LS, Richard Ε, Eikelenboom Ρ, van Gool WA, Moll van Charante ΕΡ. Η φλεγμονή χαμηλής ποιότητας διαφοροποιεί τα συμπτώματα της απάθειας και της κατάθλιψης σε ηλικιωμένα άτομα που κατοικούν στην κοινότητα. Int Psychogeriatr. 2015, 27: 639-647. [PubMed]
38. Pearson ΤΑ, et αϊ. Δείκτες φλεγμονής και καρδιαγγειακής νόσου: εφαρμογή στην κλινική και τη δημόσια υγεία: δήλωση για τους επαγγελματίες του τομέα της υγείας από τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων και την Αμερικανική Ένωση Καρδιάς. Κυκλοφορία. 2003, 107: 499-511. [PubMed]
39. Irwin MR, Cole SW. Αμοιβαία ρύθμιση του νευρικού και έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος. Nat Rev Immunol. 2011, 11: 625-632. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
40. Iwata Μ, Ota ΚΤ, Duman RS. Τα φλεγμονώδη: μονοπάτια που συνδέουν ψυχολογικό στρες, κατάθλιψη και συστηματικές ασθένειες. Brain Behav Immun. 2013, 31: 105-114. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
41. Strowig Τ, Henao-Mejia J, Elinav Ε, Flavell R. Inflammmasomes στην υγεία και την ασθένεια. Φύση. 2012, 481: 278-286. [PubMed]
42. Fleshner Μ. Αποστειρωμένη φλεγμονή φλεγμονής, σχετιζόμενη με κινδύνους μοριακά πρότυπα (DAMPs), μικροβιακά συσχετισμένα μοριακά μοτίβα (MAMPs) και το φλεγμονώδες. Brain Behav Immun. 2013, 27: 1-7. [PubMed]
43. Cox SS, et αϊ. Αδρενεργική και γλυκοκορτικοειδής τροποποίηση της αποστειρωμένης φλεγμονώδους απόκρισης. Brain Behav Immun. 2014, 36: 183-192. [PubMed]
44. Pan Y, Chen XY, Zhang QY, Kong LD. Η μικρογλοιακή ενεργοποίηση με έμφραγμαμα NLRP3 προκαλεί φλεγμονή σχετιζόμενη με IL-1β σε προμετωπιαίο φλοιό καταθλιπτικών αρουραίων. Brain Behav Immun. 2014, 41: 90-100. [PubMed]
45. Zhang Υ, et αϊ. Το NLRP3 inflammasome μεσολαβεί στην χρόνια κατάθλιψη που προκαλείται από ήπιο στρες σε ποντικούς μέσω νευροφλεγμονής. Int J Neuropsychopharmacol. 2015 · 18 pii: pyv006. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
46. Paugh SW, et αϊ. Η ρύθμιση προς τα πάνω του NALP3 και η διάσπαση CASP1 του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών προκαλούν αντίσταση σε γλυκοκορτικοειδή σε κύτταρα λευχαιμίας. Nat Genet. 2015, 47: 607-614. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
47. Rhen Τ, Cidlowski JA. Αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοειδών - νέοι μηχανισμοί για τα παλαιά φάρμακα. N Engl J Med. 2005, 353: 1711-1723. [PubMed]
48. Raison CL, Miller ΑΗ. Όταν δεν είναι αρκετό είναι πάρα πολύ: ο ρόλος της ανεπαρκούς γλυκοκορτικοειδούς σηματοδότησης στην παθοφυσιολογία των διαταραχών που σχετίζονται με το άγχος. Am J Ψυχιατρική. 2003, 160: 1554-1565. [PubMed]
49. Pace TW, Hu F, Miller AH. Επιδράσεις κυτοκίνης στη λειτουργία του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών: σχέση με την αντίσταση σε γλυκοκορτικοειδή και την παθοφυσιολογία και τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης. Brain Behav Immun. 2007, 21: 9-19. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
50. Οι Alcocer-Gomez Ε, et αϊ. Το NLRP3 inflammasome ενεργοποιείται σε μονοπύρηνα κύτταρα αίματος από ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Brain Behav Immun. 2014, 36: 111-117. Αυτό το έγγραφο παρέχει την πρώτη ένδειξη ότι η ενεργοποίηση του φλεγμονώδους μπορεί να συμβάλει σε αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών όπως IL-1β και IL-18 σε μείζονα κατάθλιψη, σύμφωνα με μελέτες σε εργαστηριακά μοντέλα κατάθλιψης που έδειξαν ότι η αναστολή του NLRP3 μπορεί να εμποδίσει ανάπτυξη καταθλιπτικής συμπεριφοράς που προκαλείται από άγχος. [PubMed]
51. Stertz L, et αϊ. Μοριακά πρότυπα που σχετίζονται με ζημίες και ανοσοποιητική ενεργοποίηση στη διπολική διαταραχή. Acta Psychiatr Scand. 2015, 132: 211-217. [PubMed]
52. Rawdin BJ, et αϊ. Δυσρυθμισμένη σχέση φλεγμονής και οξειδωτικού στρες σε μείζονα κατάθλιψη. Brain Behav Immun. 2013, 31: 143-152. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
53. Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. Μια ανασκόπηση των οδών οξειδωτικού και νιτροδωτικού στρες (O&NS) σε μείζονα κατάθλιψη και η πιθανή συμβολή τους στις (νευρο) εκφυλιστικές διεργασίες σε αυτήν την ασθένεια. Prog Neuropsychopharmacol Biol Ψυχιατρική. 2011; 35: 676-692. [PubMed]
54. Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, Tillisch Κ. Gut μικρόβια και ο εγκέφαλος: μετατόπιση παραδείγματος στη νευροεπιστήμη. J Neurosci. 2014, 34: 15490-15496. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
55. Οι Maslanik Τ, et αϊ. Τα συνηθισμένα βακτηρίδια και τα MAMP είναι απαραίτητα για επαγόμενες από το στρες αυξήσεις των IL-1β και IL-18 αλλά όχι IL-6, IL-10 ή MCP-1. PLoS ONE. 2012: 7: e50636. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
56. Lyte Μ, Vulchanova L, Brown DR. Στρες στην εντερική επιφάνεια: κατεχολαμίνες και αλληλεπιδράσεις βλεννογόνου-βακτηρίων. Cell Tissue Res. 2011, 343: 23-32. [PubMed]
57. Rao JS, Harry GJ, Rapoport SI, Kim HW. Αυξημένη excitotoxicity και νευροφλεγμονώδεις δείκτες στο postmortem μετωπιαίο φλοιό από ασθενείς με διπολική διαταραχή. Mol Psychiatry. 2010, 15: 384-392. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
58. Steiner J, et αϊ. Ανοσολογικές πτυχές στη νευροβιολογία της αυτοκτονίας: η αυξημένη πυκνότητα μικρογλοίας στη σχιζοφρένεια και η κατάθλιψη σχετίζεται με αυτοκτονία. J Psychiatr Res. 2008, 42: 151-157. [PubMed]
59. Torres-Platas SG, Cruceanu C, Chen GG, Turecki G, Mechawar Ν. Στοιχεία για αυξημένη μικρογλοιακή εκκίνηση και πρόσληψη μακροφάγων στην ραχιαία πρόσθια μυϊκή ουσία των συμπιεσμένων αυτοκτονιών. Brain Behav Immun. 2014, 42: 50-59. Αυτή η μελέτη παρέχει μερικές από τις πιο επιτακτικές αποδείξεις ότι η νευροφλεγμονή εμφανίζεται σε μείζονα κατάθλιψη αποδεικνύοντας ότι η κυκλοφορία μονοκυττάρων στον εγκέφαλο ασθενών με καταθλιπτικά συμπτώματα και να υποθέσει έναν περιβιασικό εντοπισμό σε συνδυασμό με χημειοελκωτικά μόρια όπως το CCL2 που έχει αποδειχθεί ότι προσελκύει μονοκύτταρα τον εγκέφαλο σε ζωικά μοντέλα άγχους. [PubMed]
60. Nagy C, et αϊ. Αστροκυτταρικές ανωμαλίες και γενικά πρότυπα μεθυλίωσης ϋΝΑ κατά την κατάθλιψη και την αυτοκτονία. Mol Psychiatry. 2015, 20: 320-328. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
61. Setiawan Ε, et αϊ. Ο ρόλος της πυκνότητας πρωτεΐνης μετατόπισης, ένας δείκτης νευροφλεγμονής, στον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια μεγάλων καταθλιπτικών επεισοδίων. JAMA Ψυχιατρική. 2015, 72: 268-275. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
62. Hannestad J, et αϊ. Η πρωτεΐνη μετατόπισης δείκτη νευροφλεγμονής δεν ανυψώνεται σε άτομα με ήπια έως μέτρια κατάθλιψη: μελέτη [11C] PBR28 PET. Brain Behav Immun. 2013, 33: 131-138. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
63. Sandiego CM, et αϊ. Απεικόνιση ισχυρής ενεργοποίησης μικρογλυκίων μετά από χορήγηση λιποπολυσακχαριτών σε ανθρώπους με ΡΕΤ. Proc Natl Acad Sci USA. 2015, 112: 12468-12473. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
64. Quan Ν, Banks WA. Οδούς επικοινωνίας του ανοσοποιητικού συστήματος. Brain Behav Immun. 2007, 21: 727-735. [PubMed]
65. D'Mello C, Le T, Swain MG. Τα εγκεφαλικά μικρογλάκια προσλαμβάνουν μονοκύτταρα στον εγκέφαλο σε απόκριση σηματοδότησης παράγοντα νέκρωσης όγκου-α κατά τη διάρκεια της φλεγμονής των περιφερειακών οργάνων. J Neurosci. 2009, 29: 2089-2102. [PubMed]
66. Hennessy Ε, Griffin EW, Cunningham C. Τα αστροκύτταρα προετοιμάζονται από χρόνιο νευροεκφυλισμό για να παράγουν υπερβολικές αποκρίσεις χημειοκίνης και κυτταρικής διήθησης σε οξεία διέγερση με τις κυτοκίνες IL-1β και TNF-α J Neurosci. 2015, 35: 8411-8422. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
67. Wohleb ES, et αϊ. Ο ανταγωνισμός β-αδρενεργικού υποδοχέα εμποδίζει την συμπεριφορά που μοιάζει με άγχος και την αντιδραστικότητα του μικρογλοίας που προκαλείται από την επαναλαμβανόμενη κοινωνική ήττα. J Neurosci. 2011, 31: 6277-6288. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
68. Wohleb ES, Powell Νϋ, Godbout JP, Sheridan JF. Η επαγόμενη από άγχος πρόσληψη μονοκυττάρων που προέρχονται από μυελό των οστών στον εγκέφαλο προάγει τη συμπεριφορά που μοιάζει με άγχος. J Neurosci. 2013, 33: 13820-13833. Οι αναφορές 67 και 68 παρουσιάζουν μια σειρά πειραμάτων που αποδεικνύουν μια κυτταρική οδό μέσω της οποίας τα σήματα των κυτοκινών μπορούν να μεταδοθούν στον εγκέφαλο μέσω της κυκλοφορίας μονοκυττάρων από το μυελό των οστών στο εγκεφαλικό παρέγχυμα, μια διαδικασία με μεσολάβηση των κατεχολαμινών και CCL2. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
69. Krugel U, Fischer J, Radicke S, Sack U, Himmerich Η. Αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα αποκλεισμού TNF-α σε ζωικό μοντέλο κατάθλιψης. J Psychiatr Res. 2013, 47: 611-616. [PubMed]
70. Οι Arends S, et αϊ. Βασικοί παράγοντες πρόβλεψης της απόκρισης και διακοπής της θεραπείας αποκλεισμού του παράγοντα νέκρωσης όγκου-α στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα: μια προοπτική μελέτη διαμήκους παρατηρητικής κοόρτης. Arthritis Res Ther. 2011, 13: R94. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
71. Gillespie CF, Garlow SJ, Binder ΕΒ, Schatzberg AF, Nemeroff CB. Στο: Εγχειρίδιο Ψυχοφαρμακολογίας. Schatzberg AF, Nemeroff CB, εκδότες. American Psychiatric Publishing; 2009. σελ. 903-944.
72. Zhu CB, et αϊ. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα ιντερλευκίνης-1 από συστηματικό λιποπολυσακχαρίτη προκαλεί απόγνωση της συμπεριφοράς που συνδέεται με τη ρύθμιση των ΜΑΡΚ των μεταφορέων σεροτονίνης του ΚΝΣ. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2010, 35: 2510-2520. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
73. Neurauter Ο, et αϊ. Η χρόνια ανοσοδιέγερση συσχετίζεται με μειωμένο κύκλο εργασιών με φαινυλαλανίνη. Curr Drug Metab. 2008, 9: 622-627. [PubMed]
74. Felger JC, et αϊ. Μεταβολισμός τυροσίνης κατά τη διάρκεια της χορήγησης ιντερφερόνης-α: συσχέτιση με κόπωση και συγκεντρώσεις ντοπαμίνης στο CSF. Brain Behav Immun. 2013, 31: 153-160. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
75. Η νέα «5-HT» υπόθεση της κατάθλιψης: η ανοσοποιητική ενεργοποίηση με τη μεσολάβηση κυττάρων επάγει την ινδολαμίνη 2,3-διοξυγενάση, η οποία οδηγεί σε χαμηλότερη θρυπτοφάνη πλάσματος και αυξημένη σύνθεση βλαπτικής τρυπτοφάνης καταβολίτες (TRYCAT), οι οποίοι συμβάλλουν στην έναρξη της κατάθλιψης. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011, 35: 702-721. [PubMed]
76. Raison CL, et αϊ. Συγκεντρώσεις CSF τρυπτοφάνης εγκεφάλου και κυνουρενινών κατά τη διάρκεια της ανοσολογικής διέγερσης με IFN-α: σχέση με τις ανοσολογικές αποκρίσεις και την κατάθλιψη του ΚΝΣ. Mol Psychiatry. 2010, 15: 393-403. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
77. Steiner J, et αϊ. Η σοβαρή κατάθλιψη συνδέεται με αυξημένο μικρογλοιακό κινολινικό οξύ σε υποπεριφέρειες της πρόσθιας κυτταρικής γύρης: στοιχεία για ανοσοδιαμορφωμένη γλουταμινεργική νευροδιαβίβαση; J Neuroinflamm. 2011: 8: 94. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
78. Tavares RG, et αϊ. Το κινολινικό οξύ διεγείρει την απελευθέρωση συναπτοσωματικού γλουταμικού και αναστέλλει την πρόσληψη γλουταμικού σε αστροκύτταρα. Neurochem Int. 2002, 40: 621-627. [PubMed]
79. Tilleux S, Hermans Ε. Νευροφλεγμονή και ρύθμιση της πρόσληψης γλουταμινικού νεύρου σε νευρολογικές διαταραχές. J Neurosci Res. 2007, 85: 2059-2070. [PubMed]
80. Hardingham GE, Fukunaga Υ, Bading Η. Οι εξωσυναπτικές NMDARs αντιτίθενται στα συναπτικά NMDARs ενεργοποιώντας CREB διαλείμματα και μονοπάτια κυτταρικού θανάτου. Ντε Νευροσκι. 2002, 5: 405-414. [PubMed]
81. Koo JW, Russo SJ, Ferguson D, Nestler NJ, Duman RS. Ο πυρηνικός παράγοντας-κΒ είναι ένας κρίσιμος μεσολαβητής της νευρογενέσεως με εξασθένιση του στρες και της καταθλιπτικής συμπεριφοράς. Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107: 2669-2674. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
82. Goshen Ι, et αϊ. Η εγκεφαλική ιντερλευκίνη-1 μεσολαβεί στην καταστολή της επαγόμενης από το στρες κατάθλιψης σε ποντίκια μέσω της ενεργοποίησης των επινεφριδίων και της καταστολής της νευρογενέσεως του ιππόκαμπου. Mol Psychiatry. 2008, 13: 717-728. [PubMed]
83. Haroon Ε, et αϊ. Οι διεγειρόμενες από ΙΡΝ-α μεταβολές φλοιώδους και υποκριτικού γλουταμικού που εκτιμήθηκαν με φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2014, 39: 1777-1785. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
84. Haroon Ε, et αϊ. Εννοιολογική σύγκλιση: η αυξημένη φλεγμονή συνδέεται με την αύξηση των γλουταμινικών βασικών γαγγλίων σε ασθενείς με μεγάλη κατάθλιψη. Mol Psychiatry. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.206. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
85. Walker ΑΚ, et αϊ. Ο αποκλεισμός του υποδοχέα NMDA από την κεταμίνη καταργεί την επαγόμενη από καταστάσεις καταθλιπτικού τύπου λιποπολυσακχαρίτη σε ποντίκια C57BL / 6J. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2013, 38: 1609-1616. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
86. O'Connor JC, et αϊ. Η προκαλούμενη από λιποπολυσακχαρίτη συμπεριφορά που μοιάζει με κατάθλιψη προκαλείται από την ενεργοποίηση της ινδολεαμίνης 2,3-διοξυγενάσης σε ποντίκια. Mol Psychiatry. 2009, 14: 511-522. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
87. Duman RS, Monteggia LM. Ένα νευροτροφικό μοντέλο για διαταραχές της διάθεσης που σχετίζονται με το άγχος. Biol Psychiatry. 2006, 59: 1116-1127. [PubMed]
88. Hodes GE, et αϊ. Οι μεμονωμένες διαφορές στο περιφερικό ανοσοποιητικό σύστημα προάγουν την ανθεκτικότητα έναντι της ευαισθησίας στο κοινωνικό άγχος. Proc Natl Acad Sci USA. 2014, 111: 16136-16141. Το παρόν έγγραφο παρέχει συναρπαστικά στοιχεία στα εργαστηριακά ζώα ότι μεμονωμένες διαφορές στην απόκριση συμπεριφοράς σε ένα κοινωνικό άγχος προκαλούνται από μεμονωμένες διαφορές στην παραγωγή της φλεγμονώδους κυτοκίνης IL-6, υποδηλώνοντας ότι γενετικοί και / ή περιβαλλοντικοί παράγοντες που ρυθμίζουν φλεγμονώδεις αποκρίσεις μπορούν να καθορίσουν το στρες προκαλούμενη από καταθλιπτική συμπεριφορά. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
89. Οι Capuron L, et αϊ. Οι ντοπαμινεργικοί μηχανισμοί μειωμένης ανταπόκρισης των βασικών γαγγλίων στην ηδοντική ανταμοιβή κατά τη διάρκεια της χορήγησης ιντερφερόνης-α. Arch Gen Psychiatry. 2012, 69: 1044-1053. Χρησιμοποιώντας την πολυτροπική νευροαπεικόνιση, η παρούσα έκθεση παρέχει μια ενσωμάτωση της επίδρασης των φλεγμονωδών κυτοκινών στις οδούς ανταμοιβής και του μεταβολισμού της ντοπαμίνης στα βασικά γάγγλια που οδηγεί σε μεταβολές στις συμπεριφορές που σχετίζονται με το κίνητρο και τελικά στην ανδεονία - ένα βασικό σύμπτωμα της κατάθλιψης. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
90. Eisenberger ΝΙ, et αϊ. Η προκαλούμενη από φλεγμονή ανενδονία: η ενδοτοξίνη μειώνει τις αποκρίσεις του κοιλιακού ραβδωτού σώματος για ανταμοιβή. Biol Psychiatry. 2010, 68: 748-754. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
91. Felger JC, et αϊ. Η χρόνια ιντερφερόνη-α μειώνει τη δέσμευση του υποδοχέα της ντοπαμίνης 2 και την απελευθέρωση ντοπαμίνης ραβδωτού σε συνδυασμό με τη συμπεριφορά που μοιάζει με ανδενία σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2013, 38: 2179-2187. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
92. Οι Dowell NG, et αϊ. Οι οξείες αλλαγές στη μικροδομή του ραβδωτού σώματος προβλέπουν την ανάπτυξη κόπωσης που προκαλείται από ιντερφερόνη-α. Biol Psychiatry. 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.05.015. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
93. Harrison ΝΑ, Cercignani Μ, Voon V, Critchley HD. Επιδράσεις της φλεγμονής στον ιππόκαμπο και ουσιαστικές αντιδράσεις της νεογιάς σε υγιείς ανθρώπινους συμμετέχοντες. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2015, 40: 831-838. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
94. Harrison ΝΑ, et αϊ. Ένας νευρο-υπολογιστικός απολογισμός για το πώς η φλεγμονή ενισχύει την ευαισθησία στις τιμωρίες έναντι των ανταμοιβών. Biol Psychiatry. 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.07.018. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
95. Felger JC, et αϊ. Η φλεγμονή συσχετίζεται με μειωμένη λειτουργική συνδεσιμότητα στο κύκλωμα κορτικοστεροπαθητικής ανταμοιβής κατά την κατάθλιψη. Mol Psychiatry. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.168. Αυτή η μελέτη νευροαπεικόνισης είναι η πρώτη που δείχνει ότι ο αντίκτυπος των ανοσοδιεγέρσεων (για παράδειγμα, IFNα, εμβολιασμός τυφοειδούς και ενδοτοξίνη) στους εγκεφάλους διαφορετικά μη καταθλιπτικών ατόμων εκτείνεται σε ασθενείς με κατάθλιψη, των οποίων η αυξημένη φλεγμονή βρέθηκε ότι μειώνει τη λειτουργική συνδεσιμότητα ανταμοιβή που σχετίζονται με νευροκυκλοφορία που οδηγεί σε anhedonia, ένα βασικό σύμπτωμα της κατάθλιψης. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
96. Harrison ΝΑ, et αϊ. Νευρωνική προέλευση της ανθρώπινης ασθένειας σε διαλειτουργικές αντιδράσεις στη φλεγμονή. Biol Psychiatry. 2009, 66: 415-422. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
97. Slavich GM, BM Way, Eisenberger NI, Taylor SE. Η νευρωνική ευαισθησία στην κοινωνική απόρριψη συνδέεται με φλεγμονώδεις αντιδράσεις στο κοινωνικό άγχος. Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107: 14817-14822. Αυτό το χειρόγραφο παρέχει μία από τις πρώτες και πιο λεπτομερείς περιγραφές της σχέσης μεταξύ επαγόμενης από στρες ενεργοποίησης φλεγμονωδών αποκρίσεων και ευαισθησίας σε ψυχοκοινωνικό στρες, προσδιορίζοντας τις βασικές περιοχές του εγκεφάλου όπως το dACC ως στόχο των κυτοκινών, οδηγώντας σε άγχος, διέγερση και συναγερμό . [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
98. Eisenberger ΝΙ, MD Lieberman. Γιατί πονάει η απόρριψη: ένα κοινό σύστημα νευρικού συναγερμού για σωματικό και κοινωνικό πόνο. Trends Cogn Sci. 2004, 8: 294-300. [PubMed]
99. Muscatell ΚΑ, et αϊ. Η αυξημένη δραστηριότητα αμυγδαλής και η ζευγαρωμική πρόσδεση προμετωπικής-αμυγδαλής σχετίζονται με αυξημένες φλεγμονώδεις αποκρίσεις στο στρες. Brain Behav Immun. 2015, 43: 46-53. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
100. Gimeno D, et αϊ. Συλλογές της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και της ιντερλευκίνης-6 με γνωστικά συμπτώματα κατάθλιψης: Παρακολούθηση 12-έτους της μελέτης Whitehall II. Psychol Med. 2009, 39: 413-423. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
101. Οι διαχρονικές συσχετίσεις μεταξύ της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και των καταθλιπτικών συμπτωμάτων: στοιχεία από την Αγγλική Διαχρονική Μελέτη της Γήρανσης (ELSA) Int J Geriatr Psychiatry. 2015, 30: 976-984. [PubMed]
102. Duivis ΗΕ, et αϊ. Συμπτώματα κατάθλιψης, συμπεριφορές υγείας και επακόλουθη φλεγμονή σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο: πιθανά ευρήματα από τη μελέτη της καρδιάς και της ψυχής. Am J Ψυχιατρική. 2011, 168: 913-920. [PubMed]
103. Baumeister D, Akhtar R, Ciufolini S, Pariante CM, Mondelli V. Τραύμα παιδικής ηλικίας και φλεγμονή ενηλίκων: μετα-ανάλυση περιφερικής πρωτεΐνης C-αντιδρώσας, ιντερλευκίνης-6 και παράγοντος νέκρωσης όγκου-α Mol Psychiatry. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.67. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
104. Danese Α, Pariante CM, Caspi Α, Taylor Α, Poulton R. Η κακοποίηση παιδικής ηλικίας προβλέπει φλεγμονή των ενηλίκων σε μια μελέτη ζωής. Proc Natl Acad Sci USA. 2007, 104: 1319-1324. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
105. Tartter M, Hammen C, Bower JE, Brennan ΡΑ, Cole S. Οι επιδράσεις της χρόνιας διαπροσωπικής έκθεσης στο στρες σε καταθλιπτικά συμπτώματα μετριάζονται με γενετικές παραλλαγές σε IL6 και IL1β στη νεολαία. Brain Behav Immun. 2015, 46: 104-111. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
106. Klengel Τ, et αϊ. Η αλλυλο-ειδική FKBP5 ϋΝΑ απομεθυλίωση διαμεσολαβεί αλληλεπιδράσεις γονιδίου-παιδικής τραύμα. Ντε Νευροσκι. 2013, 16: 33-41. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
107. Miller GE, et αϊ. Ένα λειτουργικό γονιδιωματικό δακτυλικό αποτύπωμα χρόνιας καταπόνησης στον άνθρωπο: αμβλυωμένο γλυκοκορτικοειδές και αυξημένη σηματοδότηση του NF-κΒ. Biol Psychiatry. 2008, 64: 266-272. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
108. Brachman ΡΑ, Lehmann ML, Maric D, Herkenham Μ. Τα λεμφοκύτταρα από χρόνια ποντίκια προκαλούν αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα σε αφελείς ποντικούς. J Neurosci. 2015, 35: 1530-1538. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
109. Lewitus GM, Cohen Η, Schwartz Μ. Μείωση του μετατραυματικού άγχους με ανοσοποίηση. Brain Behav Immun. 2008, 22: 1108-1114. [PubMed]
110. Lewitus GM, et αϊ. Ο εμβολιασμός ως μια νέα προσέγγιση για τη θεραπεία της καταθλιπτικής συμπεριφοράς. Biol Psychiatry. 2009, 65: 283-288. Οι αναφορές 109 και 110 παρέχουν την πρώτη απόδειξη ότι η δέσμευση Τ κυττάρων στην κυκλοφορία στον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια του στρες μπορεί να εμποδίσει την καταθλιπτική και άγχος συμπεριφορά και να προκαλέσει αυξητικούς παράγοντες και νευρογένεση στον εγκέφαλο, αντιπροσωπεύοντας μια εντελώς νέα προσέγγιση στη θεραπεία της κατάθλιψης που παίρνει πλεονέκτημα της ικανότητας των Τ κυττάρων να υποστηρίζουν την νευρωνική ακεραιότητα. [PubMed]
111. Derecki NC, et αϊ. Ρύθμιση της εκμάθησης και της μνήμης με μηνιγγική ανοσία: ένας βασικός ρόλος για την IL-4. J Exp Med. 2010, 207: 1067-1080. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
112. Louveau Α, et αϊ. Δομικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά των λεμφικών αγγείων του κεντρικού νευρικού συστήματος. Φύση. 2015, 523: 337-341. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
113. Kim SJ, et αϊ. Η μείωση της CD4 + CD25 + ρυθμιστικών Τ κυττάρων ρυθμίζει το άγχος και τις συμπεριφορές που μοιάζουν με κατάθλιψη σε ποντίκια. PLoS ONE. 2012: 7: e42054. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
114. Rosas-Ballina Μ, et αϊ. Τα Τ κυττάρων που συνθέτουν ακετυλοχολίνη αναμεταδίδουν νευρικά σήματα σε ένα κύκλωμα νεύρου του πνεύμονα. Επιστήμη. 2011, 334: 98-101. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
115. Bauer ME, et αϊ. Επιδράσεις που προκαλούνται από τη δεξαμεθαζόνη στην κατανομή των λεμφοκυττάρων και στην έκφραση των μορίων προσκόλλησης σε ανθεκτική στην θεραπεία κατάθλιψη. Psychiatry Res. 2002, 113: 1-15. [PubMed]
116. Wang Χ, Wu Η, Miller ΑΗ. Η επαγόμενη από ιντερλευκίνη 1a (IL-1α) ενεργοποίηση της κινάσης πρωτεΐνης που ενεργοποιείται από μιτογόνο p38 αναστέλλει τη λειτουργία του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών. Mol Psychiatry. 2004, 9: 65-75. [PubMed]
117. Wei J, Zhang Μ, Zhou J. Τα μυελοειδικά κατασταλτικά κύτταρα σε ασθενείς με μείζονα κατάθλιψη καταστέλλουν αποκρίσεις Τ-κυττάρων μέσω της παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου. Psychiatry Res. 2015, 228: 695-701. [PubMed]
118. van Deventer HW, et αϊ. Το φλεγμονώδες συστατικό NLRP3 παρεμποδίζει το αντινεοπλασματικό εμβόλιο ενισχύοντας τη συσσώρευση καρκινικών συνδεόμενων μυελοειδών κατασταλτικών κυττάρων. Cancer Res. 2010, 70: 10161-10169. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
119. Li Υ, et αϊ. Τροποποιημένη έκφραση CD4 + CD25 + ρυθμιστικών Τ κυττάρων και του υποδοχέα 5-HT1a σε ασθενείς με διαταραχή μείζονος κατάθλιψης. J Επηρεάζει τη διαταραχή. 2010, 124: 68-75. [PubMed]
120. Williamson LL, et αϊ. Έχεις σκουλήκια; Η περιγεννητική έκθεση σε ελμινθικά προλαμβάνει την επίμονη ανοσολογική ευαισθητοποίηση και τη γνωστική δυσλειτουργία που προκαλείται από τη λοίμωξη στο αρχικό στάδιο ζωής. Brain Behav Immun. 2015 [PubMed]
121. Olofsson PS, Rosas-Ballina Μ, Levine YA, Tracey KJ. Επανεξετάζοντας τη φλεγμονή: τα νευρικά κυκλώματα στη ρύθμιση της ανοσίας. Immunol Rev. 2012, 248: 188-204. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
122. Wang Y, Chen Χ, Cao W, Shi Y. Πλαστικότητα των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων στην ανοσοδιαμόρφωση: παθολογικές και θεραπευτικές επιπτώσεις. Nat Immunol. 2014, 15: 1009-1016. [PubMed]
123. Οι αντικαταθλιπτικές δράσεις των επιλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) εξασθενούνται από αντιφλεγμονώδη φάρμακα σε ποντίκια και ανθρώπους. Proc Natl Acad Sci USA. 2011, 108: 9262-9267. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
124. Gurven M, Kaplan H. Η μακροζωία μεταξύ των κυνηγών-συλλεκτών: μια διαπολιτισμική εξέταση. Popul Dev Rev. 2007, 33: 321-365.
125. Fumagalli Μ, et αϊ. Οι υπογραφές της περιβαλλοντικής γενετικής προσαρμογής εντοπίζουν τους παθογόνους παράγοντες ως κύρια επιλεκτική πίεση μέσω της εξέλιξης του ανθρώπου. PLoS Genet. 2011: 7: e1002355. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
126. Kuningas Μ, et αϊ. Επιλογή για γενετικές παραλλαγές που προκαλούν προ-φλεγμονώδεις αποκρίσεις κάτω από αντίξοες περιβαλλοντικές συνθήκες σε πληθυσμό της Γκάνας. PLoS ONE. 2009: 4: e7795. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
127. Ratcliffe M. Μια κακή περίπτωση της γρίπης: η συγκριτική φαινομενολογία της κατάθλιψης και της σωματικής ασθένειας. J συνειδητές μελέτες. 2013, 20: 198-218.
128. Marin I, Kipnis J. Μάθηση και μνήμη ... και το ανοσοποιητικό σύστημα. Μάθετε το Mem. 2013, 20: 601-606. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]
129. Οι Mehta D, et αϊ. Οι μεταγραφικές υπογραφές που σχετίζονται με το μεταβολισμό της γλυκόζης και του λιπιδίου προβλέπουν την ανταπόκριση της θεραπείας στον ανταγωνιστή του παράγοντα νέκρωσης όγκου infliximab σε ασθενείς με κατάθλιψη ανθεκτική στη θεραπεία. Brain Behav Immun. 2013, 31: 205-215. [Δωρεάν άρθρο του PMC] [PubMed]

 

Green-Call-Now-Button-24H-150x150-2-3.png

Πρόσθετα θέματα: Πόνος στην πλάτη

Πόνος πλάτης είναι μια από τις πιο διαδεδομένες αιτίες για την αναπηρία και τις χαμένες ημέρες στην εργασία παγκοσμίως. Στην πραγματικότητα, ο πόνος στην πλάτη έχει αποδοθεί ως ο δεύτερος συνηθέστερος λόγος για επισκέψεις γραφείου γιατρού, που ξεπερνούν μόνο τις λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος. Περίπου 80 τοις εκατό του πληθυσμού θα παρουσιάσει κάποιο είδος πόνου στην πλάτη τουλάχιστον μία φορά καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής τους. Η σπονδυλική στήλη είναι μια σύνθετη δομή που αποτελείται από οστά, αρθρώσεις, συνδέσμους και μυς, μεταξύ άλλων μαλακών ιστών. Εξαιτίας αυτού, τραυματισμοί ή / και επιβαρυντικές καταστάσεις, όπως δίσκους με κήλη, μπορεί τελικά να οδηγήσει σε συμπτώματα του πόνου στην πλάτη. Οι αθλητικοί τραυματισμοί ή οι τραυματισμοί από ατυχήματα αυτοκινήτων είναι συχνά η συχνότερη αιτία του πόνου στην πλάτη, ωστόσο μερικές φορές οι πιο απλές κινήσεις μπορεί να έχουν οδυνηρά αποτελέσματα. Ευτυχώς, εναλλακτικές επιλογές θεραπείας, όπως η χειροπρακτική φροντίδα, μπορούν να βοηθήσουν στην ανακούφιση του πόνου στην πλάτη μέσω της χρήσης των ρυθμίσεων της σπονδυλικής στήλης και των χειρωνακτικών χειρισμών, βελτιώνοντας τελικά την ανακούφιση από τον πόνο.

blog εικόνα καρτούν χαρτοφύλακα μεγάλες ειδήσεις

ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ ΘΕΜΑ: Διαχείριση Πόνου Πίσω

 

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ ΘΕΜΑΤΑ: EXTRA EXTRA: El Paso, TX | Θεραπεία χρόνιου πόνου

 

 

Online λειτουργικό ιστορικό Medicince
ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ 24 • 7

Ιστορικό στο Διαδίκτυο
ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΑΣ 24 /7
ΚΡΑΤΗΣΗ ONLINE 24/7